梅斯医学MedSci APP
医路相伴,成就大医

Cell:乳腺癌”网红“的朋友圈里,竟藏着让重磅药物失效的盾牌!

Tags: 乳腺癌   DNA修复   基因突变      作者:佚名 更新:2018-04-18

乳腺癌是全世界女性中最为常见的癌症之一。尽管在多年的研究下,我们对乳腺癌有了较为透彻的理解,但可供患者们使用的疗法却依然有限。

近日,一项在线发表在《细胞》杂志上的研究让我们看到了希望。这项研究发现了一种全新的蛋白复合体,它不但能帮助修复细胞里的DNA,还能影响到现有抗癌疗法的效果!

我们先来说说乳腺癌。统计发现,大约5%-10%的乳腺癌属于遗传性,患者往往从上一代遗传到了提高致癌风险的基因。在这些基因中,BRCA1也许是最有名的一个。在正常细胞里,它编码的蛋白参与到了DNA的修复过程。因此,一旦这个基因发生突变,细胞的DNA修复能力就会下降,导致突变累积,产生癌症。

基于BRCA1等基因的特点,新药研发人员们已经开发出了一类叫做PARP抑制剂的新药。PARP蛋白同样能在细胞里协助修复DNA。一旦肿瘤里带有BRCA1突变的患者接受PARP抑制剂,她们癌细胞里的PARP蛋白就会被抑制。这样一来,癌细胞里无法得到修复的DNA片段数量会猛增,让它们积重难返,开始死亡。


▲本研究来自Chunaram Choudhary教授的课题组(图片来源:诺和诺德基金会蛋白质研究中心)

那么,还有哪些蛋白与BRCA1的功能有关呢?为了回答这个问题,诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)蛋白质研究中心的研究人员设计了一个大规模的实验。首先,他们在BRCA1以及与之功能上有联系的53BP1、MDC1蛋白上打上标签,然后通过质谱的方法,寻找与这些蛋白相结合、同样参与DNA修复的其他未知成员。

用形象点的话说,这有点像先找到几个网红,然后从这些网红的朋友圈出发,寻找与他们互动的朋友。


▲研究人员们从几个癌症“网红”蛋白的朋友圈里找到了更多秘密(图片来源:《细胞》)

利用这一方法,研究人员们找到了一款全新的蛋白复合体,并将之命名为“盾牌”(Shieldin)。从机理上看,这种由蛋白组成的盾牌可以保护DNA的断口,从而有利于DNA的修复。

那么,这类新的蛋白复合体对乳腺癌的治疗有何启示呢?研究人员们进一步设计了一个试验。首先,他们在细胞内敲除了BRCA1基因,并辅以经典的PARP抑制剂olaparib进行处理。和先前我们了解的结果一样,BRCA1与PARP蛋白同时无法工作的细胞,死亡率急剧上升。这也验证了BRCA1+PARP“合成致死”,杀死癌细胞的潜力。


▲抑制这个“盾牌”,反而会增加PARP抑制剂的耐药性(对比红线与紫线)(图片来源:《细胞》)

有意思的是,如果进一步抑制该“蛋白盾牌”里的关键成员RINN1,反而让PARP抑制剂出现了耐药性——BRCA1与RINN1同时被抑制的细胞在经过PARP抑制剂的处理后,生存率有明显上升。这项研究结果表明,这款蛋白复合体能够影响常用抗癌药的效果。

“这项新发现有望指导癌症患者的治疗,并让我们理解PAPR抑制剂耐药性的产生机制。”研究的通讯作者Chunaram Choudhary教授说道。


▲本项研究的示意图(图片来源:《细胞》)

下一步,研究人员们计划详细阐明这块“盾牌”保护DNA的机理,并了解它导致PARP抑制剂耐药的种种细节。将来,这甚至有望成为一个全新的抗癌靶点。在研究人员所在的丹麦,人们正进行全国性的筛查和遗传测试,从而在早期发现癌症风险,提供干预手段。这项发现也有望让筛查结果变得更有指导价值。像安吉丽娜·朱莉曾接受的“乳房切除术”等预防手段,也许能在许多女性朋友身上得到避免。

原始出处:Gupta et al., DNA Repair Network Analysis Reveals Shieldin as a Key Regulator of NHEJ and PARP Inhibitor Sensitivity, Cell (2018)

来源:学术经纬
版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。
在此留言
小提示:本篇资讯需要登录阅读,点击跳转登录

相关推荐

移动应用
medsci.cn © 2020