【1】封面文章--Charcot-Leyden晶体形成与胞外诱捕细胞死亡
在人体组织中很少发生蛋白质结晶。早在150年前，多嗜酸性粒细胞疾病中都发现了Charcot-Leyden晶体（CLCs），但目前为止我们依然不知道CLC是如何形成。
近日研究人员发现在各种炎症组织中所观察到的CLCs与无颗粒的嗜酸性细胞和核膜/质膜崩解以及丝状染色体释放（细胞外陷阱）密切相关；胞外诱捕细胞死亡（ETosis）的调控通路的典型形态。在嗜酸性细胞ETosis过程中，异常定位的细胞质和核周CLC蛋白（半乳凝素-10）均重新均与的分布在细胞质中。利用延时成像技术可观察到细胞浆内快速形成CLCs（1-2min）。质膜破裂使细胞内形成的CLCs和可溶性半乳凝素-10释放到细胞外，进一步促进胞外CLCs的形成，同时排出游离的完整的颗粒和细胞外诱捕器。CLC形成和半乳凝素-10释放依赖于NADPH氧化酶。这是首次证明了CLCs自然形成与某一生理过程相关。
【2】利妥昔单抗预处理可降低血栓形成性血小板减少性紫癜患者的长期复发率
采用利妥昔单抗预处理可通过维持正常的ADAMTS13活性来
预防免疫性血栓形成性血小板减少性紫癜（iTTP）。但，这些患者的长期预后和这一方案的潜在副反应尚未明确。
近日研究人员报道了92位iTTP
临床缓解期患者的长期预后，这些患者均在随访期间检查出重度ADAMTS13缺陷（活性<10%）后接受利妥昔单抗预处理。37位患者iTTP发作超过1次，利妥昔单抗预处理之前中位累积复发率0.33次发作/年。预处理后，全部患者的中位累积复发率降至0。预处理后，ADAMTS13活性恢复，并且34位（37%）患者维持整个随访期（31.5个月）；45位患者在最初提高后，再次复发重度ADAMTS13缺陷。额外的利妥昔单抗预处理常可改善ADAMTS13活性。13位（14%）患者在第一个疗程的利妥昔单抗治疗后，仍检测不到ADAMTS13活性，但6/10位患者再次治疗有效。
总体上，14位（15%）患者复发，19位（20.7%）患者出现良性副反应。利妥昔单抗预治疗与有应答患者的ADAMTS13构象改变相关。此外，在23位持续检测不到ADAMTS13活性的患者亚组中，74%的患者在随访7年中复发。
【3】免疫调节剂、Ikaros/Aiolos通路与骨髓瘤达雷木单抗治疗
近期有研究表明免疫调节药物（IMiDs）可促进转录因子Ikaros和Aiolos降解。但是，Ikaros和Aiolos缺失为何可导致多发性骨髓瘤（MM）细胞死亡尚不明确。
研究人员采用CRISPR-Case9基因编辑，建立敲除IKZF1/Ikaros和IKZF3/Aiolos敲除的人类MM细胞系，进一步研究其下游基因的调控网络。结果显示任一种失活均可再现IMiDs的细胞内在作用，导致细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡。此外，转录谱分析显示Ikaros或Aiolos失活与来那度胺治疗的效果有显著的重叠。这些效果并不依赖IRF4-MYC轴的降低，因为在细胞死亡过程中两种蛋白均无持续降低，加上过表达任一种细胞因子都不能恢复Ikaros丢失。重要的是，Ikaros和Aiolos抑制干扰素刺激基因(ISGs，包括CD38)的表达，其缺失可激活干扰素样反应，导致MM细胞死亡。Ikaros/Aiolos通过与核小体重构和脱乙酰酶复合物相互作用，抑制MM细胞的CD38表达。IMiD诱导Ikaros缺失或干扰素治疗均导致MM细胞表面的CD38表达增加，从而启动达雷木单抗诱导的NK细胞介导的抗体依赖性的细胞毒性作用。
【4】Delta样4与慢性移植物抗宿主病
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血
干细胞移植（allo-HCT）的一种主要并发症，目前可供选择的治疗方案很少。在多种小鼠模型中，封闭Notch可
预防急性GVHD，但Notch信号对cGVHD的影响尚不明确。
在硬皮病cGVHD的B10.D2→BALB/c模型中，δ样4（Dll4）驱动的Notch信号对病程进展至关重要。早期预防性的应用抗体抑制Dll4可获得最大的预防效果，而抗Delta样1（Dll1）可增强早期保护作用。Notch缺陷型同种异体抗原特异性T细胞在增殖早期或辅助细胞极化方面未见异常，但细胞因子分泌显着降低、FoxP3+调节T细胞积累增多。在有多器官系统cGVHD和明显闭塞性细支气管炎（BO），但无皮肤硬皮症的B6→B10.BR MHC错配模型中，T细胞Notch信号缺失可提供持久的疾病防护，即使在疾病发生时，也可通过系统靶向Dll1、Dll4或两种Notch配体进行复制。抑制Notch可减轻靶向器官损伤和生发中心形成。而且，失活T细胞的Notch1和（或）Notch2时，可观察到BO-cGVHD减轻。单纯靶向Notch2安全，且有治疗价值。
来源：MedSci原创
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