乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中30%~40%的早期乳腺癌会发展为晚期乳腺癌，5年生存率较低。精准
诊疗时代，为了延长乳腺癌患者的生存，基于“合成致死”的概念，研究者进行了深入的探索。在对gBRCA突变的
卵巢癌获得成功后，PARP抑制剂（PARPi）在乳腺癌领域的探索亦取得突破。其中PARPi奥拉帕利（olaparib）已经完成Ⅲ期OlympiAD研究，在gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者中均显示出值得期待的疗效。基于OlympiAD研究成果，美国
FDA、欧盟EMA及日本PMDA已经批准奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。
殷咏梅，教授 主任医师 博导，南京医科大学第一
临床医学院副院长，中国
临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员，CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员，CSCO患者教育专家委员会候任主任委员，中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员，中国医药教育协会肿瘤
免疫治疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委，中国宋庆龄
基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长，吴阶平医学
基金会肿瘤医学部常委.
合成致死——PARPi让BRCA突变的癌细胞“在劫难逃”
肿瘤的发生发展非常复杂，其中“基因组不稳定性”是非常重要的假说之一。基因组不稳定性是指由于肿瘤细胞基因组的不断突变，量变引起质变，进而诱导肿瘤发生。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，在DNA单链断裂修复过程中发挥着关键作用。BRCA1/2基因均属于抑癌基因，其编码的蛋白质可以对受损DNA进行同源重组修复（HRR），若BRCA1/2突变影响DNA结构稳定性，会提高细胞癌变机率。PARPi可以与PARP催化位点结合，导致PARP蛋白无法从DNA受损部位脱落，进而阻止DNA的复制，抑制DNA单链损伤的修复。因此，gBRCA突变癌细胞无法进行同源重组修复。
首战告捷——OlympiAD研究证实，奥拉帕利较标准化疗显着改善gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者的无进展生存
OlympiAD是首个在gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者中应用PARPi的Ⅲ期临床试验。研究入组三阴性或HER2阴性、激素受体阳性且疾病转移阶段接受≤2线化疗的乳腺癌患者，入组患者既往必须接受过含蒽环和紫杉类方案的化疗（激素受体阳性乳腺癌患者必须接受过至少1种内分泌治疗）。若患者已经接受过铂类药物治疗，则必须满足治疗期间无疾病进展或（新）辅助治疗和随机化之间至少间隔12个月。患者ECOG评分0~1分，并至少有一个病灶可以通过RECIST V1.1进行评估。
入组患者按2：1随机分配接受奥拉帕利单药或医生选择的治疗（TPC）。分层因素包括：既往化疗方案、激素受体状态和既往是否接受过铂类药物治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要研究终点包括OS、PFS2、ORR、HRQoL、安全性和耐受性等。
2014年3月—2015年10月，研究者在19个国家共计招募302例患者，其中奥拉帕利组和TPC组分别为205例和97例，两组患者基线特征均衡。总体人群中，HER2阴性、激素受体阳性乳腺癌患者和TNBC患者分别占比50.2%和49.8%；骨转移与其他部位转移的患者分别占比7.8%和92.2%；晚期阶段接受化疗的患者比例为71.2%；1/3的患者既往接受过含铂方案治疗。
盲化独立中心评审评估显示，奥拉帕利组与TPC组的mPFS分别为7.0个月和4.2个月，HR = 0.58（95% CI ：0.43， 0.80；P = 0.0009），即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗组的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。且在激素受体阳性乳腺癌患者和TNBC患者中均观察到奥拉帕利的疗效，即无论患者激素受体状态如何，对比TPC，奥拉帕利均降低疾病进展或死亡风险。次要研究终点PFS2分析提示，奥拉帕利组较TPC组的中位PFS2显着延长（两组mPFS2分别为13.2个月和9.3个月；HR = 0.57；95 % CI：0.40， 0.83；P = 0.0033）。这表明首次进展后患者仍能从奥拉帕利的治疗中获益。尽管TPC组有6%的患者在后续治疗中接受了PARPi奥拉帕利的治疗，但奥拉帕利组患者PFS2获益仍得到维持。另一次要终点ORR分析中，奥拉帕利组的ORR达到60%，相比之下，TPC组仅为29%。
亚组分析显示，在所有预先设定的亚组中，均观察到奥拉帕利组较TPC组疾病进展或死亡风险降低。根据患者的既往化疗史进行分析，在既往解救治疗未接受过化疗的患者中，奥拉帕利组的中位OS为22.6个月，而TPC组中位OS仅为14.7个月（HR 0.51；95%CI：0.29，0.90；P = 0.02），奥拉帕利组ORR达到64%，而TPC组ORR仅为11.8%，奥拉帕利组获益更多，这也提示尽早应用PARPi奥拉帕利，患者更多获益。其他亚组分析也显示，无论此前是否应用过含铂化疗，奥拉帕利组在PFS、OS等多个有效性终点均达到一致获益。
在内脏转移或脑转移亚组分析中，奥拉帕利组有56.6%的患者存在肺和胸膜转移，38.4%的患者存在肝脏转移，8.6%的患者存在脑和中枢神经系统转移；此外，奥拉帕利组有25.4%的患者存在2个或多个转移灶，而TPC组仅18.6%的患者存在2个或多个转移灶。单独分析激素受体阳性乳腺癌患者和TNBC患者，奥拉帕利组的疾病进展风险均有所降低。对于TNBC患者，奥拉帕利能够降低57%的疾病进展或死亡风险，两组患者风险比为0.43（95%CI 0.29~0.63）。OlympiAD研究还入组87例亚洲患者，分析显示亚洲人群的获益与总人群一致，是第一个有亚洲人群数据的Ⅲ期临床试验。
生活质量评估显示，奥拉帕利组治疗期间健康相关生活质量（HRQoL）显着优于TPC组，且患者总体的生活质量恶化时间晚于TPC组。安全性和耐受性分析显示，奥拉帕利组对比TPC组，1~2级不良事件（AE）发生率稍高（60.5% vs 46.2%），≥3级AE发生率更低（36.6% vs 50.5%），因AE导致停药的患者比例均较低（4.9% vs 7.7%）。
继续拓展——从晚期到早期，奥拉帕利让更多乳腺癌患者获益
基于OlympiAD研究，奥拉帕利单药在晚期gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者中的有效率达到59.9%，那么是否能将PARPi奥拉帕利应用到乳腺癌的新辅助治疗，让更多患者获益呢？
2019年
ASCO年会报道了Ⅱ期GeparOLA研究，纳入HER2阴性早期乳腺癌患者，随机分为两组，分别接受奥拉帕利+紫杉醇（PwO，N = 65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，N = 37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。研究结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI 44.5% ~ 65.3% ）和48.6%（90%CI 34.3% ~ 63.2%）。进一步分层分析显示，PwO队列、＜40岁和激素受体阳性乳腺癌患者的pCR率显着更高。
未来可期——PARPi奥拉帕利将给乳腺癌患者的治疗提供更多选择
OlympiAD研究的结果已经证实PARPi奥拉帕利在gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效，尤其未接受过针对晚期疾病化疗（包括含铂方案）的患者获益更多。接受PARPi奥拉帕利治疗的患者不良反应和生活质量均优于传统化疗，患者依从性也更好。而奥拉帕利联合化疗用于早期乳腺癌新辅助治疗的相关临床试验也正在进行，初现曙光，值得期待。目前，PARPi奥拉帕利已被美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准用于gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌。期待奥拉帕利尽早在中国获批乳腺癌适应证，让中国乳腺癌患者拥有更多选择，更多获益。
来源：肿瘤资讯
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