2019年12月19日,奥拉帕利(olaparib)、尼拉帕利(niraparib)和维利帕利(veliparib)3种PARP抑制剂的临床试验发表于NEJM,正式公布了它们一线(维持)治疗晚期卵巢癌的3期临床试验的阳性结果,这也宣告了卵巢癌个性化治疗的到来。
续写卵巢癌治疗模式新篇章——PARP抑制剂一线治疗
胡争 中山大学附属第一医院妇产科
时至今日,卵巢癌死亡率仍高居女性生殖系统恶性肿瘤首位[1],铂类药物与紫杉醇的联合化疗一直是晚期卵巢癌患者的一线治疗方案[2],但高达70%的晚期卵巢癌患者完全缓解或部分缓解后3年内复发[3]。如何有效提高患者生存率,寻找新的治疗策略是当前卵巢癌研究亟需解决的问题。1. PARP抑制剂单药联合抗血管生成药的一线维持治疗
奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为卵巢癌的一线维持治疗 同样是一线维持治疗,PAOLA-1/ENGOT-ov25临床研究[10]针对铂化疗和贝伐珠单抗治疗后的新诊断晚期卵巢癌患者,而不再局限于携带BRCA1/2突变。此次研究进行奥拉帕利(olaparib)和贝伐珠单抗维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗。结果显示,相对于对照组的无进展生存期(PFS)16.6个月,联合治疗组所有患者PFS高达到22.1个月,其中同源重组缺陷(HRD)阳性和BRCA突变患者临床获益最大(HRD阳性:37.2个月vs 17.7个月;BRCA突变:37.2个月vs 21.7个月)。在不携带BRCA1/2突变患者中,治疗组和对照组的PFS分别是18.9个月和16.0个月,但当同时存在其他HRD基因突变,患者的PFS从16.6个月延长到了28.1个月。遗憾的是对于HRD阴性患者,联合治疗和对照组的中位PFS分别为16.6个月和16.2个月,没有临床获益(HR,1;95% CI,0.75–1.35)。2. PARP抑制剂单药一线维持治疗
尼拉帕利治疗新诊断的晚期卵巢癌 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012临床试验[11]则是一项不考虑BRCA及HRD突变,而将PARP抑制剂尼拉帕利(niraparib)单药作为卵巢癌一线维持治疗的3期临床试验。该研究证实,相对于对照组,尼拉帕利维持治疗患者的肿瘤复发风险降低了38%(HR,0.62;95% CI,0.50–0.76),其PFS与对照组相比为13.8个月vs 8.2个月,而且无论是HRD阳性或是HRD阴性的患者都展示了统计学意义的临床获益。总体来说HRD患者治疗的受益性更明显,其疾病复发或疾病进展的风险降低了57%(HR,0.43;95% CI,0.31–0.59)。相对于对照组,治疗组PFS延长一倍以上(21.9个月vs 10.4个月)。虽然结果显示在HRD阴性患者中,尼拉帕利治疗组疾病进展风险降低32%(HR,0.68;95% CI,0.49–0.94),但是治疗组比对照组仅延长2.7个月的PFS(8.1个月vs 5.4个月),这个结果是否具有临床意义需要我们进一步探讨。3. PARP抑制剂联合化疗的一线治疗
卵巢癌的维利帕利联合一线化疗和随后的维利帕利维持治疗 更为值得关注的是,VELIA/GOG-3005临床实验[12]不仅仅是将PARP抑制剂作为一线化疗后的维持治疗,而是使用维利帕利(veliparib)联合一线化疗(卡铂和紫杉醇),对先前未经治疗的Ⅲ期或IV期恶性卵巢癌患者进行治疗,同时评估了维利帕利联合化疗作为单一疗法进行维持治疗的治疗效果。研究结果证明,在所有研究参与者中,维利帕利联合治疗的PFS可达到23.5个月,而对照组为17.3个月。对于HRD患者,联合治疗的PFS为31.9个月,而对照治疗仅为20.5个月;HRD阴性人群中,维利帕利和对照组的中位PFS分别为15.0个月和11.5个月,风险降低了19%(HR,0.81;95% CI,0.60–1.09),但这一结果与PRIMA实验同样值得深思。展望
这三项关于PARP抑制剂联合常规化疗的新疗法研究成果激动人心,对卵巢癌肿瘤治疗具有重要意义。我们看到PARP抑制剂组相比其他治疗组,交出了最优的答卷。这些结果将PARP抑制剂在将卵巢癌中的维持治疗向前进一步推进,覆盖了更多的患者。但是从这几项研究我们可以看出,治疗扩大了之前仅BRCA突变人群,HRD阳性患者在PARP抑制剂治疗中临床获益显著,但试验结果也显示,HRD阴性人群在尼拉帕利和维利帕利治疗中也获得具有统计学意义的临床获益,虽然两者的PFS相对于试验组延长分别只有2.7个月和3.5个月,但是我们考虑到两项研究的入组人群均是卵巢晚期患者,尤其是尼拉帕利实验的对照组PFS也仅5.4个月,因此这个结果也难能可贵了。
胡争,教授,博士生导师,国家科技部重大专项首席科学家,国家中组部“万人计划”青年拨尖人才,国家自然科学基金–国际(地区)合作与交流(NSFC-BRICS国际组织)项目牵头科学家。主要从事妇产科临床工作及科研研究。近五年来,在宫颈癌中HPV病毒感染人类整合热点确定、创新分子剪辑技术逆转宫颈癌前病变、肿瘤转移与侵袭机制、宫颈癌精准医疗等方面取得了多项具有国际影响力的创新性成果。主要研究成果以第一作者或通讯作者发表SCI论文16篇,包括Nature Genetics、JCI等。研究成果多次获得国内外同行肯定,相关研究结论入选Prime 1000,并被Nature、Nature Biotechnology、Nature Reviews Cancer等顶级杂志正面引用。
参考文献
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