肿瘤个体化分子靶向治疗进展

最新的抽样数据调查，国家恶性肿瘤发病率接近300/10万，随着国内工业化发展、环境污染，生活方式的改变，几十年间国内肿瘤发病率持续上升，肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等高发恶性肿瘤威胁着人类的健康，对经济及社会造成巨大的影响。

从1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤的治疗以来，全世界已经投入肿瘤研究的总经费超过2000亿美元，发表论文超过200万 篇。正如1976年诺贝尔奖金获得者Herol Varmus所说：“30年内，人类已从几乎对肿瘤成因全然无知到积累了大量知识。”我国肿瘤界权威孙燕院士指出，近几年肿瘤治疗临床的最大亮点个体化治疗的崛起，比如乳腺癌的曲妥珠单抗、帕托珠单抗、结直肠癌的帕尼单抗，黑色素瘤的Ipilimumab，小分子激酶抑制剂等。

自1997年首个靶向治疗药物获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市以来，其已经迅速发展已成为应用于多种肿瘤治疗的新武器。本文在2013个体化用药前沿研讨会即将召开之际，引用肿瘤界知名教授的最新成果及观点对我国多发性肿瘤分子靶向治疗进展进行回顾及小结。

肺癌 从EGFR到VEGF、ALK基因，关键驱动基因，引领靶向治疗。

1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向 EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于 2011年用于临床。以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺 外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK阳性晚期 或转移性非小细胞肺癌的治疗。

吴一龙教授最早提出了中国肺癌患者的基因变异特点，最早和国际同行联合开展临床研究，吴一龙教授2013 Best of ASCO会议上 接受媒体采访时指出：肺癌个体化治疗中其中一个很重要的进展就是发现特异性靶点，根据这些特异性靶点进行针对性治疗。其中，最成功的例子之一为表皮生长因 子受体（EGFR）突变。但现在中国EGFR突变检测并不十分受关注，近期进行的一项调查显示一线治疗中能够接受EGF突变检测的患者仅占50%，二线治 疗中检测率更低（指南也并未推荐）。造成这种情况的原因在于EGFR突变的检测并非是伴随着相关药物的问世而同时产生的，而是在药物使用过程中才发现存在 EGFR突变，后来才补充进行EGFR突变检测，这导致很多已经养成习惯的医生不愿进行EGFR突变检测。

此外，过去找到一些临床规律，比如不吸烟的女性腺癌突变率较高，因此也有很多医生愿意根据这个特点来选择患者的治疗方法。从目前的观点来看，利用临 床特点来选择患者的方法其实对患者是不利的。如果医生选择不吸烟女性腺癌患者使用靶向药物，有60%的几率可能选对了药物，40%的几率选择错误。目前这 个检测并非高不可攀，很多医院的病理科利用试剂盒就可以很容易检测。而对于没有EGFR突变的患者，如果使用针对EGFR突变的药物，不仅没有益处，反而 有害。因此，吴一龙主张尽量使用EGFR突变检测，而避免利用临床特点来进行选择患者。

在2013年11月27-28日上海召开的个体化用药前沿研讨会上，陆舜教授将详细报告“肺癌驱动基因指导下的肺癌个体化治疗”， 随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的 新思路。现在处于肺癌靶标检测和靶向治疗如火如荼的时代，通过开发靶向癌症特异突变基因的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大 的变革。目前已知的具有显着分子特征的标志有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变和ROS1突变等。然而，在许多肺癌患者 中仍然没有鉴定出致癌驱动基因。因此，发现新的可利用的驱动基因一直是行业研究的热点。陆舜教授将主要结合对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展 作介绍。

周 彩存教授将报告非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新进展，主要内容摘要如下：如何监测晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗疗效，表皮生长因子受体-酪氨 酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变患者的疗效已经得到了多个III临床研究的确认，不管是2010年IPASS研究、2012年中国 大陆的OPTIMAL研究、还是日本的WJTOG 3405研究数据均表明，一线接受EGFR-TKI的EGFR(+)患者的PFS明显提高，均能提高至9月以上。但是，由于EGFR-TKI的作用机制与 化疗药物不同，因此可能出现以下的情况；早期肿瘤大小改变不显着，虽然体积没有很大变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少；有时肿瘤肿胀、出血、坏 死，甚至可能表现为肿瘤体积暂时性增大；某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展；肿瘤变成不规则形状或与周围组织分界不清。这些状况的出现将会干扰 临床常用的RECIST评估的准确性。目前有研究显示，易瑞沙服药前和服用7日后采用PET-CT进行检测，可获得比RECIST更佳的评估水准。

目前RECIST标准在临床上仍常用，但只适用于最佳疗效为PD的患者及早期PD病人（3月内）。RECIST评估上缓慢PD和寡病灶PD患者不建 议停用TKI。国内外研究数据均显示，合适患者PD后继续使用TKI，OS均能获益，当然这个需要在前瞻性临床研究中进一步验证。

肝癌 多分子通路异常，艰难中突破，肝癌发生、发展相关分子机制理解将促进肝癌临床治疗发展及进步，建议重视早期诊断。

肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝 癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生 存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。

中 山医院樊嘉教授结合原发性肝癌转化医学研究成果，分子诊断标记物的筛选、分子分型及个体化靶向药物进行报告，原发性肝癌是常见的恶性实体肿瘤，在我国是第 2位的癌症杀手，全球第3位癌症死因。近年来，肝癌基础研究领域进展迅速，已发现了大量与肝癌发生、发展相关的分子标记物及信号通路；但在临床治疗中，肝 癌患者的5年生存率并未显着提高，主要还是由于早期诊断率低并且缺乏非常有效的治疗手段。临床结果及基础研究间的矛盾似乎需要发展转化医学来解决。转化医 学以B2B的模式来沟通基础研究与临床医学实践：即建立从实验室到临床，再从临床到实验室的循环。基础研究的发现及理论可以在临床实践中来检验；而从临床 中获得的信息可以再通过基础研究来精炼，以便更好的理解疾病的生物学特征。在肝癌中，分子诊断标记物的筛选、分子分型及个体化靶向药物的发展是转化医学中 非常重要的领域。转化医学的发展将沟通基础研究及临床实践，不但可以提高对肝癌发生、发展相关分子机制的理解，而且将促进肝癌临床治疗的发展及进步。

乳腺癌 HER2阳性患者的靶向治疗获益，建议研究新靶点同时，临床医生必须重视标准化治疗。

以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到 2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕 妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物 （T-DM1）是一类新药，显示用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显着延长患者无进展生存期和总生存期。

解 放军307医院江泽飞教授在2013 Best of ASCO会议上报告，乳腺癌临床试验SAFIR01中接受基因检测的受试者只有48位进行了靶向治疗，大家理想化的认为处于个体化医疗的时代，能够通过基 因测序能找到新的靶点进行治疗，但在相当长的一段时间内，还是要基于临床病人的共同特性做标准化治疗。同时可以从组织学、血液学、药物基因学角度去研究新 的靶点，开展新的治疗措施，探索怎样才能对病人最有效。但是要想作为一个技术成熟的产品上市，大家仍需要耐心等待。所以对于癌症患者，尤其是癌症晚期的病 人，标准化治疗才是最重要的。现阶段新研究能改变临床实践的只有5%到10%，80%到90%的病人仍然应该是做完手术后进行规范化的化疗和内分泌治疗。

结直肠癌  靶向治疗，晚期结直肠癌患者的治疗选择，Kras基因检测确定患者基因型。

2004年，FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF，后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主 要使用的结直肠癌靶向治疗药物。此外，FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗（panitumumab）、2012年批准了血管生成抑制剂阿柏 西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。

结直肠癌是居世界第三位的常见恶性肿瘤。在我国，结直肠癌的发病率近几 年呈明显上升趋势。“众多实践证明，通过分子靶向药物联合化疗治疗结直肠癌有着极大的优势，而通过Kras检测等方法确定患者基因类型，可为患者找到更适 合的个体化治疗方案。”北京大学临床肿瘤学院副院长沈琳教授介绍，Kras基因是EGFR信号通路中的重要分子之一，是首个影响结直肠癌临床治疗决策的生 物标记物。研究发现，Kras基因状态与针对EGFR的靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）等的疗效有关。西妥昔单抗对Kras基因突变的人群疗效欠佳，而对于 Kras基因野生型的人群有效性则显着提高。

黑色素瘤个体化诊治与思考。

恶性黑色素瘤起源于上皮的黑色素细胞，是一类恶性程度极高的肿瘤，头颈部是恶性黑色素瘤的高发区，头颈部黏膜恶性黑色素瘤占全身黏膜恶性黑色素瘤的 55%，其中有48%发生于口腔黏膜。口腔黏膜恶性黑色素瘤（OMM）在欧美，占到所有恶性黑色素瘤的0.2%-8%，恶性黑素瘤的发生有着明显的种族和 地域差异，皮肤恶性黑素瘤多见于白种人，而黏膜恶性黑色素瘤多见于亚洲人群，虽然中国大陆OMM在正常人群的发病率尚无文献报道，但发生率是欧美人群的 8-10倍。临床上，与皮肤恶性黑色素瘤相比口腔黏膜恶性黑素瘤恶性程度更高，口腔黏膜恶性黑色素瘤大多为垂直侵袭型生长方式，在发病早期便可发生区域淋 巴结转移或远处转移。文献报道，口腔黏膜恶性黑色素瘤颈部淋巴转移率可高达70%，远处转移率达40%，一旦发生远处转移，目前的化疗和放疗等治疗手段效 果较差。据国内文献，口腔黏膜恶性黑色素瘤单纯手术切除5 年生存率为0。

上 海交通大学医学院附属第九人民医院的郭伟教授将在2013个体化用药前沿论坛分享口腔颌面-头颈部黑色素瘤的个体化诊治与思考。郭伟教授介绍称，近十年我 九院由原来的单纯手术切除发展为采用多学科的个体化序列治疗的方法：原发灶冷冻治疗→ 术前辅助化疗→选择性颈清术±原发灶切除→生物治疗→ 康复治疗，口腔黏膜恶性黑色素瘤5年生存率由单纯手术治疗的0提高到30.3%。

鉴于黏膜恶性黑色素瘤与皮肤恶性黑色素瘤在病因学、临床特性等多方面的差异，不少学者认为应分别对待这两种不同亚型的恶性黑色素瘤，那些在皮肤恶性黑色素瘤上明确的结论，在黏膜恶性黑色素瘤不一定成立。探索个体化的靶向药物治疗是临床亟待解决的问题。

总之，分子靶向治疗的迅速发展使其成为了继手术、化疗、放疗后的一大新兴肿瘤治疗方法，为抗击并战胜肿瘤带来了希望。未来以基因表型为特征的个体化治疗方案会成为主流。

相关链接

2013个体化用药前沿研讨会