复旦大学医学神经生物学国家重点实验室、脑科学研究院赵冰樵教授研究团队，在国家自然科学基金、上海市浦江人才计划、教育部博士点基金和国家973项目等经费支持下，经3年艰苦攻关，首次发现一种在特定细胞内合成并提取出的物质“重组ADAMTS13”可以有效减少溶栓治疗脑中风时引起的脑出血，该成果有望为脑中风患者接受更安全有效的治疗带来新的契机。相关论文12月31日在线发表在国际神经科学领域权威期刊《神经学年报》（Annals of Neurology ）上。
脑中风是全球性三大致死和致残性疾病之一, 严重危害人类健康和生命的安全。目前，治疗急性脑中风唯一有效的方法是在发病时3至6小时内使用药物“重组tPA”进行溶栓治疗，但许多患者使用“重组tPA”后，脑出血的风险明显增加，从而大大限制了其在临床上的广泛应用。因此如何克服“重组tPA”引起的脑出血，一直是全世界脑中风研究领域的重大瓶颈问题。为搞清楚脑出血这一发病机制，赵冰樵率领他的研究团队开展了为期3年的研究工作，结果发现体内一种名叫“血管性血友病因子”（VWF）在溶栓过程中起“破坏血脑屏障，诱发脑出血”的重要“坏作用”，并证明通过“重组ADAMTS13”干预VWF的方法，可以大量减少脑出血的发生。
血脑屏障是人体中枢系统中最重要的脑保护屏障，它可阻止某些“不良分子”由血液进入脑组织，从而维持神经系统内环境的稳定，而“ADAMTS13”作为体内一种金属酶，可防止血栓在血管内形成。赵冰樵研究团队的实验证实“重组tPA”在溶栓治疗时会破坏血脑屏障，而血脑屏障通透性的增加，是它诱发脑出血的“元凶”。因此找到一种减轻“重组tPA”对血脑屏障破坏的方法，将有助于减少或消除脑出血的风险，而延长“重组tPA”溶栓的治疗时间窗（发病3-6小时 ），可挽救更多患者的生命和降低致残率,也就是说使那些已错过最佳治疗时间窗的患者，在注射“重组tPA”和“重组ADAMTS13”后能得到有效抢救。为此，研究人员向小鼠脑内分别注射药物“重组血管性血友病因子”和“重组tPA”,首次发现“血管性血友病因子”对血脑屏障的破坏作用与“重组tPA”类似。 该结果提示，两者可能对血脑屏障都有破坏作用。 这一结果引起了赵冰樵研究团队浓厚的兴趣，进一步研究发现, “ADAMTS13”作为专门裂解血管性血友病因子的一种金属酶，可以调节血管通透性分子的表达,避免血脑屏障主要组分的降解,从而大大减少“重组tPA”对血脑屏障的破坏,最终有效抑制由它引起的脑出血。
该项研究首次提出并证明“血管性血友病因子”的破坏作用和“重组ADAMTS13”在溶栓过程中防止脑出血的关键作用。
与脑出血相关的拓展阅读：
Recombinant ADAMTS13 reduces tissue plasminogen activator-induced hemorrhage after stroke in miceObjective:
Tissue plasminogen activator (tPA) is approved for treatment of acute ischemic stroke, but it increases the risk of cerebral hemorrhage. Accumulating evidence suggests that von Willebrand factor (VWF) plays a pivotal role in thrombus formation and microcirculatory disturbances after ischemic stroke. By cleaving VWF, ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13) protects mice from stroke. Therefore, we hypothesized that recombinant ADAMTS13 (rADAMTS13) could increase the safety of tPA thrombolysis in stroke.
Methods:
We examined blood–brain barrier (BBB) permeability after intraventricular injection of tPA, VWF, and rADAMTS13 in nonischemic mice. We investigated the role of rADAMTS13 on reducing tPA-induced BBB dysfunction and cerebral hemorrhage in a mouse stroke model.
Results:
Intraventricular injection of tPA or VWF under nonischemic conditions resulted in a significant increase in BBB permeability. In contrast, rADAMTS13 blocked both tPA- and VWF-induced BBB opening. BBB disruption following stroke was exacerbated by intravenous administration of tPA, but this was attenuated by injection of rADAMTS13. Correspondingly, tPA-associated hemorrhage after stroke was significantly reduced by rADAMTS13. The antihemorrhagic effect of rADAMTS13 was reversed by injection of recombinant VWF. We also showed that rADAMTS13 inhibited tPA-mediated upregulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in vascular endothelium after stroke. The upregulation of VEGF was suppressed by either an Akt inhibitor wortmannin or a Rho kinase inhibitor fasudil. Furthermore, rADAMTS13 downregulated tPA-induced phosphorylation of Akt and activation of RhoA.
Interpretation:
These findings demonstrate that the VWF-cleaving protease rADAMTS13 reduced tPA-induced hemorrhage by regulating BBB integrity, and suggest that this effect may occur through the Akt/RhoA-mediated VEGF pathways. ANN NEUROL 2012
来源：CMT驻地记者 孙国根
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