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Cell Metab:颠覆认知!脂肪组织竟是糖尿病罪魁祸首!

Tags: 脂肪组织   糖尿病   胰岛素抵抗      作者:奇点糕 更新:2018-10-17

国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示,2017年全球约4.25亿成人患糖尿病,平均每11个人中就有1位患病。有人说肥胖跟糖尿病就象是孪生兄弟一样,研究界普遍认为肥胖是糖尿病的重要诱因之一,但二者关系仅限于此吗?近期,澳大利亚研究人员的一项研究彻底颠覆了糖尿病病因的固有思维!他们指出,肥胖正是糖尿病的罪魁祸首!也就是说,我们过往认知中的“元凶”—肝脏并没有那么穷凶极恶,脂肪组织才真正罪无可赦!

想抓出元凶,得先知道糖尿病是怎么发生的。高血糖状况下,多元醇代谢亢进,葡萄糖的自身氧化、氧化磷酸化等引起活性氧自由基过量产生,损伤细胞的结构和功能,进而引发糖尿病的血管机能障碍。活性氧自由基通过活化c-Jun激酶、NF-kB、蛋白激酶ε(PKCε)等,使胰岛素底物蛋白磷酸化,加速胰岛素受体底物(IRS)的降解,引起胰岛素抵抗。

另外,多元醇代谢的亢进可引起PKCε活化,导致糖化终末产物增加,引起蛋白质机能改变,细胞内运输障碍,细胞凋亡等,最终引发糖尿病神经功能障碍。简而言之,糖尿病的发生,有几个关键节点:1.血管机能障碍;2.胰岛素抵抗;3.神经功能障碍,而这几个节点,全都跟一个重要激酶—PKCε有关。


去除PKCε可抑制饮食诱导的葡萄糖不耐受

PKCε可是导致胰岛素抵抗的主要分子元凶之一。二酰甘油(DAG)主要存在于肝细胞中,高血糖状态下其代谢亢进,可异常激活PKCε,而激活的PKCε会促进肝糖原的分解,抑制糖原合成,没错,PKCε的功能和胰岛素完完全全相反!

而且,有研究指出激活的PKCε会导致胰岛素受体关键酶(IRTK)失活,降低肝脏对胰岛素的敏感性!另一方面,异常激活的PKCε可迅速拮抗胰岛素的作用,从而维持高血糖状态,进一步导致糖化终末产物增加。

甚至有研究指出,即使是糖尿病患者,只要器官中不存在PKCε,该器官就不会出现糖尿病症状!换句话说,异常激活的PKCε是引起糖尿病的分子水平上真正的大boss,而这些PKCε主要活动的组织器官,自然就是糖尿病的罪魁祸首。

PKCε的激活因子DAG存在肝脏,PKCε也主要作用于肝脏细胞,因此长期以来,科学家们普遍认为异常激活的PKCε的主要活动器官就是肝脏了。那么,按照这个逻辑,去除糖尿病肝脏中的PKCε,应该就可以最大限度阻断患者的胰岛素抵抗了吧?

研究结果大大出乎预料。当研究人员去除糖尿病小鼠肝脏中的PKCε并阻断其产生时,糖尿病小鼠除肝脏外依旧产生高强度的胰岛素抵抗,也就是说,肝脏并非异常激活的PKCε的主要活动场所。那么,这些PKCε跑哪去了?


去除脂肪组织中PKCε对小鼠葡萄糖耐受量的影响


去除脂肪组织中PKCε可消除小鼠胰岛素抵抗

研究人员将目光放到了每个人都有的组织—脂肪上。他们发现,只要去除糖尿病小鼠全身脂肪组织中的PKCε,小鼠就不会出现葡萄糖耐受不良,换言之,就是胰岛素抵抗消除!

PKCε可在多种组织中表达,而脂肪组织中的PKCε不仅可以改变脂肪的性质、影响脂肪细胞的整体健康状况,还可以发送信号控制其他器官的葡萄糖代谢,这些才是真正异常激活的PKCε。

肥胖意味着大量脂肪细胞的堆积,自然也意味着PKCε异常激活途径愈加活跃。因此,减肥是糖尿病患者的必修课。当然,这项实验目前只在临床前阶段,仍需要更多数据说明,研究人员也致力于找出克制异常激活的PKCε的药物和疗法。

而于我们而言,降低脂肪含量是现阶段治疗、预防糖尿病的绝佳路径之一,也是我们个人力所能及的最佳选择。所以,赶紧减肥吧!

原始出处:Amanda E. Brandon, Bing M. Liao, Barbara Diakanastasis, et al. Protein Kinase C Epsilon Deletion in Adipose Tissue, but Not in Liver, Improves Glucose Tolerance. Cell Metab. October 11, 2018

来源:奇点网
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