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后AI时代乳腺癌内分泌治疗新策略

Tags: 后AI时代   乳腺癌   内分泌治疗   新策略      作者:CMT 更新:2018-02-28

中国人民解放军第307医院中国临床肿瘤学会(CSCO)秘书长江泽飞

内分泌治疗是激素受体阳性(HR+)的乳腺癌辅助及晚期治疗的主要手段,近几十年来,内分泌治疗药物不断的创新与发展,从最早的选择性雌激素受体调节剂(SERM)类药物治疗,到芳香化酶制剂(AI)时代的建立再到AI+时代到来,治疗模式不断改变。本文将结合最新药物开发及临床研完,对绝经后乳腺癌的内分泌治疗进展加以阐述。

绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗,AI时代的建立

对于绝经后HR+乳腺癌患者,无论从辅助初始内分泌治疗到换药方案,还是后续强化治疗,众多临床研究共同奠定AI在各阶段的标准治疗地位,从研究到实践,全面开启了“AI时代”。

初始AI 治疗

在绝经后、HR+乳腺癌患者的辅助治疗中,ATAC研究随访10 年的数据证实了AI 治疗5 年较他莫昔芬(TAM)治疗5 年显着改善无疾病生存,降低复发风险。BIG1-98 研究再次证实了5 年AI优于5 年TAM,并显示两套换药方案未进一步改善5 年AI的疗效,换药方案更适宜需考虑治疗耐受性的患者。MA.27 研究则证实了3 种AI 在初始治疗中疗效无差异。

上述研究确立了AI在辅助内分泌治疗中的标准地位。因此,对于可耐受的绝经后乳腺癌患者应初始选择5 年AI治疗。

TAM后序贯AI治疗

对于初始使用TAM的患者,多顶研究证实在术后辅助治疗期内都可以换用AI治疗。

ABCSG-8 研究、ARNO95 研究和ITA研类类似,均比较2~3 年TAM治疗后,随机分为AI和TAM继续治疗两组,几项研究得到相似的结果,即在完成2~3 年TAM治疗后,换为AI的治疗至5 年与继续TAM治疗至5 年相比,无复发生存都有改善。

强化内分泌治疗

后续强化内分泌治疗主要包括时间和药物两种强化。

ATLAS和aTTom研究证实了10 年内分泌治疗的优势;MA.17 研究中5 年TAM治疗后续5 年AI治疗较5 年TAM进一步降低了延迟复发风险。MA.17R研究证实了对于可耐受内分泌治疗且内分泌治疗期间未复发的敏感患者,来曲唑10 年与5 年相比,能显着提高无病生存期(DFS)。

但我们要看到,该试验有TAM的基线治疗,实际是证明了TAM后换用10 年AI疗效优于5 年AI。受限于研究设计,目前及未来可能都很难提供对比5 年AI治疗后继续AI和更换TAM治疗疗效的相关结果,但基于目前已有的证据,一方面患者可耐受已接受的5 年内分泌治疗,为内分泌依赖患者;另一方面对于经筛选的患者,10 年内分泌治疗的疗效好于5 年,10 年AI疗效好于5 年AI。因此,在强化治疗中,已完成5 年AI绝经后患者可以继续使用5 年AI治疗,对于不能耐受的患者,可换用5 年TAM。

AI+时代,以内分泌为基础的靶向联合治疗

TAM辅助治疗后晚期一线内分泌治疗

对于绝经后患者,自第三代AI问世以来,多项研究共同确立AI内分泌一线解救治疗中的标准地位。

近年来,AI一线治疗地位不断受到挑战。0020/0021 研究证实了氟维司群250 mg在抗雌激素治疗失败的患者治疗中与AI有等效的效果。而后续CONFIRM 和China CONFIRM研究证实在经内分泌治疗的绝经后HR+乳腺癌患者中,氟维司群500 mg的疗效优于250 mg。

对于完成辅助TAM治疗停药>12 个月以上复发的患者,Ⅱ期FIRST 研究证实,对这部分患者晚期一线使用氟维司群500 mg 优于阿那曲唑。而后续的Ⅲ期FALCON研究更是证实,对既往未接受过内分泌治疗的患者,一线氟维司群无进展生存期(PFS)优于阿那曲唑。因此,氟维司群可作为一线内分泌治疗方案。

AI+时代的新策略

当AI已成为HR+辅助及解救内分泌治疗的标准方案时,临床中会面临到越来越多的经AI治疗失败的患者。近年来不断有研究针对该部分人群,AI失败后的治疗选择不断丰富。

AI辅助治疗后晚期一线内分泌治疗

经AI辅助治疗且为内分泌治疗敏感的患者,可选择的治疗方案包括①氟维司群500 mg。氟维司群作为选择性雌激素受体下调剂(SERD)与AI药物作用机制不同。在证实氟维司群500 mg疗效优于250 mg基础上,China CONFIRM 中经AI治疗亚组氟维司群500 mg组较250 mg组PFS延长1 倍。既往的Ⅱ期FIRST研究中包含了接近30%停用辅助内分泌治疗12 个月以上复发的患者,氟维司群500 mg延长了中位疾病进展时间(TTP),并在后续随访中延长了总生存时间。②甾体/非甾体AI。既往AI晚期研究证实,对于停药>12个月复发的患者可以继续使用AI,停药12个月内复发的患者亦可换用另一类AI(如非甾体换用甾体)。尽管目前新的研究结果正在从数据上挑战AI作为晚期一线的地位,但结合目前的经济因素和药物可及性,AI仍是合理选择。③AI联合CDK4/6 抑制剂。PALOMA-1 研究中入组的两个队列患者分别有10%和14%为辅助治疗过程中接受过阿那曲唑的治疗,而无针对晚期疾病的系统治疗,结果表明来曲唑联合CDK4/6 抑制剂palbociclib显着提高了PFS,从而使palbociclib作为关键性研究获批上市。其后发布的Ⅲ 期研究PALOMA-2 研究结果证实了上述结论,提供了这一方案在晚期一线治疗中的依据。虽然目前此药尚未在我国上市,但已有多项相关研究正在开展,为我国乳腺癌患者提供了新的机遇。

AI耐药后以内分泌为基础的靶向联合治疗

虽然AI类药物进一步提高了HR+乳腺癌患者内分泌治疗疗效,但耐药现象仍有发生。通过对耐药途径的研究和理解的加深,逐步开发了针对出现耐药患者的治疗方案。从原理上而言,这些药物并非“逆转耐药”,而是期望通过抑制导致耐药的通路、克服过度激活的耐药途径,而达到治疗目的。当我们从标准的AI逐渐过渡到后AI时代,相比于既往单独使用内分泌药物,对于耐药患者,根据不同的研究,出现了更多的组合方案,即“内分泌+”模式。

方案一为AI联合依维莫司。PI3K/AKT/mTOR通路是HR+乳腺癌中最常见的突变通路。目前研究证据充分、临床应用较多的即BOLERO2 研究证实在非甾体类AI治疗失败后使用甾体类AI联合依维莫司可显着改善患者PFS。PI3K通路抑制剂从早期研究结果看,α特异性抑制剂alpelisib和taselisib可改善疗效,但有待进一步Ⅲ期结果的验证。

方案二为氟维司群联合靶向药物(CDK4/6抑制剂或依维莫司)。PALOMA3 研究结果表明,既往内分泌治疗进展(包括AI或TAM),包括正在辅助治疗或辅助治疗12个月内进展,或是晚期内分泌治疗中进展的患者,palbociclib联合氟维司群可改善PFS,是晚期内分泌治疗进展后有效治疗选择。而2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道的MONARCH 2 研究结果也显示对于内分泌耐药患者,氟维司群联合abemaciclib带来更多获益。

如果把CDK4/6 抑制剂的相关研究汇总,可以看到在一线治疗中,CDK4/6 抑制剂联合AI可以明显改善患者的PFS,所以单一使用传统AI的时代可能会慢慢地进入尾声。而在既往接度过内分泌治疗患者的二线治疗来说,CDK4/6 抑制剂联合氟维司群也能较氟维司群带来更多的获益。但是,不同干预手段带来的生存获益是有区别的。即使相同的对照组,在不同临床研究中的生存数据也不尽相同。这需要我们对临床研究设计的纳入人群进行深入分析,进行综合判断。

另外,氟维司群联合mTOR抑制剂依维莫司也成为AI失败后可选策略,PⅡ期RECOGO102 研究比较了氟维司群联合依维莫司可显着改善PFS,为我们提供了AI耐药后新的方向,期待后续Ⅲ期研究结果。

方案三为氟维司群500 mg。尽管新的靶向联合内分泌药物的研究正在越来越多的开展,但考虑到我国药物可及性、适应证等问题,目前前两种方案在临床中的使用仍然受到限制,因此根据全球和中国CONFIRM研究中AI患者的数据,当出现晚期AI治疗进展并继续考虑使用内分泌治疗的患者,也可考虑使用氟维司群500 mg。

另外,从更深层次地探索耐药机制而言,根据目前研究报道,在复发/转移乳腺癌患者中11%~55%存在ESR1 突变,较初治乳腺癌比例明显升高,此突变导致了ER不依赖于雌激素作用的持续激活,因而通过减少雌激素的内分泌治疗(如AI)失效,而作用于受体的SERD(如氟维司群)仍可能发挥作用,目前存在的问题是:仍需研究证实ESR1 突变患者应用氟维司群对比其他内分泌治疗方案有效性的数据;ESR1 突变检测的标准和程度与治疗有效性的相关性仍需进一步探索,从而从精准医学角度指导治疗。

方案四为其他内分泌药物,如TAM和其他SERM,或孕激素等。尽管缺乏与其他内分泌治疗方案的随机临床对比研究,但在大数据时代,一些随机对照研究(RCT)无法解决的问题需真实世界数据来佐证。并结合患者的药物可及性、医疗支伸情况,选择相对可行的治疗方案。在耐药相关其他通路和靶点的探索方面,如内分泌联合抗血管生成药物,HDAC抑制剂以及PD-1/PD-L1 抗体治疗均有研究正在开展,期待结果为后AI时代提供更丰富合理的临床选择。

但由于缺乏头对头研究,目前尚无指南、共识可指导AI失败后优选的内分泌治疗方案,因此要结合患者临床信息及不同研究的背景,合理选择后续内分泌方案。同时随着大数据技术的发展,真实世界数据(RWS)逐渐成为改变临床实践的重要依据,基于RWS优化后AI时代内分泌治疗方案选择成为未来研究的热点。(本文已全文发表于《中华医学杂志》2018年1月第98卷第4期)

原始出处:
许凤锐,王晓迪,江泽飞 ,后芳香化酶抑制剂时代乳腺癌内分泌治疗新策略.中华医学杂志, 2018,98(4) : 244-247. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.04.002

来源: 中国医学论坛报
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