ASH大会盘点︱邱录贵教授：多发性骨髓瘤靶向新药与免疫治疗新近进展

Tags: 多发性骨髓瘤靶向新药免疫治疗作者：佚名更新：2018-12-10

2018年12月1-4日，全球最具影响力的血液学盛会美国血液学会（ASH）年会如约而至。在这场国际顶级血液学大咖云集、汇聚全球最新学术动态及临床研究的饕餮盛宴上，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，与广大医学同道分享来自多发性骨髓瘤（MM）领域的最新进展，并就国内MM诊断及治疗策略的现状及挑战进行了精彩解析。

核输出蛋白阻断剂Selinexor有望改善耐药患者生存

Selinexor是一种阻断核输出蛋白1（XPO1）的新型、口服药物，通过选择性抑制核输出作用使得抑癌性蛋白在核内积累、激活，致癌性mRNA（如c-myc、cyclin D）滞留于核内从而干扰其蛋白质翻译，同时还可抑制NF-kB信号通路的活性。

Selinexor前期Ⅰ期临床试验显示，在对包括硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺及Daratumumab等五药耐药的患者中仍取得了21%的总有效率，结果令人惊喜。基于这项研究，今年ASH公布了STORM试验的Ⅱ期临床结果。研究共纳入122例五药耐药患者，其中53%的患者具有高危细胞遗传学异常，70%的患者曾接受含有Dara的联合治疗方案，84%的患者接受过造血干细胞移植，甚至有2例患者为CAR-T治疗后复发进展。具体用药方案为Selinexor 80mg+地塞米松20mg 每周2次口服。独立审查委员会（IRC）评价ORR为26.2%，其中2例患者取得sCR（MRD阴性），2例CAR-T治疗后复发患者均取得PR。

由于Selinexor的作用机制不同于任何一种现有药物，因此有望改善耐药患者的治疗现状，其与其他药物的联合应用还在研究当中。Selinexor由新基公司研发，邱教授将牵头国内Selinexor多中心临床试验，预计明年将会展开入组。

抗CD38单抗Daratumumab联合治疗显着提升患者获益

本次ASH上主要报道了几项Dara相关临床试验的后续结果。POLLUX Ⅲ期临床试验3年随访结果显示，DRd方案的总有效率（93% vs. 76%）、深度缓解率（30% vs. 5%）、无进展生存期（未达到 vs. 22.8个月）及总生存均显着优于Rd。另一项Ⅲ期临床试验Alcyone则着重评价在不适合移植的新诊断MM患者中，硼替佐米、马法兰、泼尼松（VMP）±Daratumumab的效果。结果显示随访27.8个月，两组的ORR分别为VMP+D组90.5%，VMP组73.9%；深度缓解率分别为22.3%和7.6%，2年PFS率分别为63%和36%，并且年龄大于75岁亚组患者也可明显获益。Daratumumab可能于明年在中国上市，因此国内患者也将获益于该药。

口服蛋白酶体抑制剂艾莎佐米或成为维持治疗的一线选择

艾莎佐米在中国已经上市，批准应用于一线治疗后复发难治的患者。本次ASH中报道了Tourmaline-MM3临床试验结果。这项研究旨在评价ASCT后艾莎佐米与安慰剂维持治疗的生存获益区别。中期分析结果显示：伊莎佐米组的移植后PFS延长6个月，复发风险降低接近40%。且艾莎佐米安全性良好、给药方便（每周口服1次），对比目前国内广泛应用的沙利度胺——常见神经炎、便秘、乏力、困倦等不良反应，艾莎佐米极具应用前景。预计未来艾莎佐米将和来那度胺一起成为维持治疗的一线选择。

细胞免疫治疗（CAR-T）：见证中国研究的力量

自2016年起，CAR-T治疗一直是ASH的热点。尤其令人鼓舞的是，国际CAR-T治疗研究几乎由中美平分秋色。在MM方面，西安交通大学第二附属医院、华中科技大学同济医院（人源化BCMA CAR-T治疗）、苏州大学第一附属医院（联合CD19、BCMA双靶点CAR-T治疗）及徐州医学院第一附属医院都有临床试验结果在ASH中进行报告。由中国医学科学院血液病医院独立研发、具有自主产权的BCMA CAR-T治疗也即将展开入组。这为复发、多药耐药的患者带去了新的希望。预计下一阶段CAR-T治疗的关口将会前移，尤其针对高危患者， CAR-T结合自体造血干细胞移植（ASCT）有望提高这部分患者的缓解率、改善生活质量、延长生存。

基础-转化医学研究集中在克隆演变、免疫微环境方面

在克隆演变中，丹娜法伯癌症研究中心主要着眼于利用动物模型进行体内实验，邱教授所在中心主要侧重于多色荧光原位杂交技术检测患者的克隆演变方式，并发现不同的进化模式对预后有重要的预测提示作用。还有些侧重于MM病理生理过程、发病及耐药机制的研究，可谓是精彩纷呈。

国内多发性骨髓瘤诊断及治疗策略的现状及挑战

在多发性骨髓瘤领域，中国发展相对滞后。既往美国及加拿大的流行病学调查显示非洲裔人群MM发病率最高，达15/10万人，欧美人群的发病率为6-8/10万人，而亚裔人群的发病率为2-3/10万人。既往中国对MM认识不足，而随着人口老龄化，中国MM的发病率正在逐渐提高，邱教授认为MM甚至有可能在不远的将来像欧美国家一样成为发病率仅次于淋巴瘤的第二位血液系统恶性肿瘤。

在这个大环境下，中国的骨髓瘤专家结合中国国情制定了MM的诊疗指南。目前诱导治疗常用的药物及方案包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺、来那度胺联合地塞米松为基础+/-烷化剂环磷酰胺或蒽环类药物阿霉素/脂质体阿霉素。MM应采用整体治疗模式，初诊患者根据是否适合移植选择诱导方案，年轻患者及体能状态良好的老年人可选择三药联合治疗方案——硼替佐米、沙利度胺或来那度胺联合烷化剂/蒽环类药物，经济条件良好的患者也可选择来那度胺+硼替佐米+地塞米松（VRd）治疗，并推荐ASCT巩固治疗后进行免疫调节剂的维持。不适合移植的患者同样应依据年龄及体能状态选择三药、减低剂量的三药或两药治疗方案，尽可能增加疗程以取得良好的缓解后进行维持治疗。

中国MM的治疗面临三大挑战。第一是自体造血干细胞移植（ASCT）率偏低。MM全国平均移植率在10%左右，在邱教授所在中心也仅达到40%，远低于欧美国家。我们必须认识到，迄今为止新药无法替代ASCT的地位，即使是在新药层出的美国，临床医师仍旧强调合适患者进行一线ASCT的必要性，在高危及首次ASCT效果不佳的患者中，还强调应用第二次ASCT进行治疗。第二是治疗规范化不足。基层医院仍然存在经验用药的情况，尤其是一部分体能状态良好的患者仍然采用两药方案进行诱导，无法获得最大生存收益。我们应在学术会议、继续教育学习班中继续强调规范多发性骨髓瘤的治疗。第三是药物选择受限。比如抗CD38单抗、CS1单抗及泊马渡胺早在2015年就于美国上市，而在中国可能明后年或更久后才能上市，且新药价格昂贵，限制其临床应用。如何利用有限的药物为患者选择最佳的治疗方案，是中国医生面临的挑战。

在这种不利的医疗环境中，我国的医师、学者仍旧不懈努力，在基础研究方面唱响了“中国之声”。其中一项研究是邱教授的学生，现吉林大学第一附属医院靳凤艳教授作为第一作者进行的口头报告，报道了一项1q21扩增相关基因与硼替佐米耐药的机制研究；另一项口头报道是邱教授所在中心与中南大学第一附属医院周文教授、美国爱荷华大学湛凤凰教授的合作课题：多发性骨髓瘤染色体不稳定相关基因NEK2在MM发病及耐药中的作用。可以说，我们正在与国际先进水平靠拢，在国际多发性骨髓瘤的临床、基础研究中占据一席之地。

来源： ioncology

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