2017年第18届世界
肺癌大会（WCLC）正在日本横滨举行。在
会议期间，肿瘤资讯有幸邀请到程颖教授、韩宝惠教授和李凯教授参加WCLC2107圆桌会，一起分享安罗替尼的4篇poster，主要探讨安罗替尼的疗效预测标志物、获益人群，作用机制和未来研究方向。
程颖教授： 肿瘤资讯的各位朋友，大家好，非常高兴能够在世界
肺癌大会期间采访韩宝惠教授和李凯教授。首先祝贺两位教授在今年的WCLC上各有两篇有关安罗替尼的poster发表。请问韩教授，今年WCLC上，您有哪些新的结果公布？亚组分析有哪些新亮点？安罗替尼治疗
肺癌带来哪些启示？
韩宝惠教授：今年世界肺癌大会精彩纷呈，各种新药、新治疗层出不穷，而安罗替尼有4个poster展示，体现出安罗替尼从一期到三期研究的一系列成果。整体上，一步步走到今天，安罗替尼三期试验已进入最后随访阶段。2017年6月4日在美国
ASCO年会上，报道了OS的阳性结果，安罗替尼组和对照组分别为9.6个月和6.3个月，OS提高3.3个月。PFS大幅度提高，5.7个月对比1.4个月，提高了接近四个月。双阳性结果在多靶点治疗领域很少见。国际上，多靶点药物的研究大部分是阴性结果，即使阳性也仅是PFS阳性，而OS很难获得阳性结果，说明安罗替尼在
临床应用上可能存有独特性。
今年WCLC上展示了详细的亚组分析结果。入组标准中包括EGFR突变耐药和EGFR野生型患者，EGFR突变要求一代TKI治疗进展且接受一线化疗。EGFR突变阳性亚组OS达到10.7个月，而安慰剂为6.27个月；安罗替尼组的PFS是5.57个月，安慰剂组只有0.83个月。野生型亚组OS分别为8.87个月和6.47个月；PFS分别为5.37个月和1.57个月。这两者P值上都具有统计学意义，这说明两组亚型使用安罗替尼都能获得疾病控制和生存获益。奥希替尼在解决一代TKI耐药上独树一帜，数据上其他药物很难超越。那安罗替尼怎么定位呢？在上午的耐药专场，美国专家分析了奥希替尼耐药机制，主要为C797S耐药，其他耐药机制占30%~40%，包括PDGF表达、FGFR表达、C-MET扩增，这些都是安罗替尼覆盖的靶点。奥希替尼非C797S突变耐药，安罗替尼会起作用吗？值得
临床探索。
肺癌治疗已进入战国时代，手中武器越来越多，化疗没有淘汰，但靶向、
免疫和多靶点治疗上新药不断进入临床，在药物组合方面有大量工作要做。多靶点药物如何从三线到二线、一线，需临床研究获得循证医学的证据，还包括单药、联合和组合使用。如何让安罗替尼疗效最大化，是将来的重点和工作努力的方向。
程颖教授： 感谢韩教授
解读精辟又细致。请问一下李教授，哪些患者能够从安罗替尼治疗中获益？结合当前的研究和结果谈一下有没有合适的biomarker？
李凯教授：从抗
血管生成治疗问世以来，定位为
血管靶向治疗，但在寻找合适的靶点方面却屡屡碰壁。VEGF单抗研究思路集中在血管生成因子方面，探索多年没有找到可靠的预测生物标志。纠其原因，抗血管生成因子和促血管生成因子间存在微妙的平衡，检测单一因子无法反应全貌。此外，血管靶向药物实际打击的是肿瘤血管网，作用于肿瘤微环境，大部分靶点位于血管内皮细胞，抑制肿瘤血管网不一定等于压制肿瘤。抗血管生成治疗之后，血管网退缩形成局部缺氧，但肿瘤对缺氧可能会产生两种不同表现，一种肿瘤细胞转弱休眠长期稳定，另一种因过度缺氧激活肿瘤细胞内部信号传导出现肿瘤的
干细胞化，增加侵袭和转移能力增加，但用药前无法预知会出现哪种表现。目前找不到十全十美的方案诱导肿瘤休眠且避开肿瘤激活，这是在血管靶向领域里面难以预测疗效的重要原因。
我们寻找有效的biomarker工作从2006年开始，首先避开了复杂纷乱的上游因子，因为治疗不当或治疗不足量，多种促血管生成因子被激活分泌，血管内皮细胞集中到肿瘤附近，形成新的肿瘤血管网。内皮细胞靠近下游且最贴近临床，经过两三年的摸索，已形成成熟的检测办法，且得到国内外专家的证实。
在安罗替尼试验当中，观察63天内皮细胞水平的变化，发现治疗后两个月内它的最低点和基线的比值是较好的预测疗效指标，比值偏低亚组和偏高亚组六个月期间复发率分别为27%和52%，九个月时复发率47%对比85%，差值增加。同时还发现两个标记活化循环内皮细胞的marker，跟肿瘤转移有非常强的相关性（P=0.023）。如果在扩大试验中得到验证，将为临床提供简洁、方便可靠的的预测指标，另外NGS可能帮助发现有用的基因。血管靶向与EGFR TKI不同，不仅关注疗前先知还要因质而变。在全国同道不断的探索下，适合于血管靶向独立的疗效预测和肿瘤进展预警体系，一定会早日问世。
程颖教授：十几年的工作让李教授积累了丰富的经验。抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，且很多因素还在动态变化，寻找明确的靶点非常困难，在这种情况下找到一个marker非常不容易。请问李教授介绍一下多因素分析的poster获益患者有哪些特征？
李凯教授：安罗替尼的Ⅲ期研究结果OS超过9个月，与二线治疗多西他赛或培美曲赛9个月左右的OS比较，能在三线以上治疗患者取得这些成绩是很瞩目的。个人观点安罗替尼与其他药物不同，要分析影响疗效的因素有哪些？未来韩院长会根据组织做全基因的
筛查，我们从临床特征上做分析，初步结果由几点启示，第一是既往的化疗，化疗的种类和线数对疗效影响不明显，这点出乎意料；第二，病人自身特点如ECOG评分，血管靶向药物常见副作用
高血压、手足综合症；第三是
免疫方面，预后与免疫的关系密切。总体上，安罗替尼为双领域多靶点药物，可克服化疗耐药，既往化疗的线数和药物种类可影响预后，但不是主要因素；更重要的是内环境，同时具备血管靶向和TKI的副作用，因作用靶点多，副反应会更多，但副反应都没有达到三四级，激起内环境更多的反应，包括免疫方面反应可能对疗效影响的权重较大，NGS检测可能会提高更多答案。另一个是肿瘤突变负荷，因安罗替尼多靶点，多靶点的作用引起的基因突变范围或者深度会比单靶点更多一些。通过多因素分析，发现安罗替尼的特点是双领域，一是抗血管，二是抗肿瘤细胞本身，通过多靶点多通路克服化疗耐药，因此三线治疗取得这么好的结果。在CSCO上我曾大胆推测，十年前吉非替尼是上帝送给东方人的礼物，那么安罗替尼就是中国人送给全世界的一份好礼物。
程颖教授：李凯教授，在基础临床方面做了很多研究，在多因素分析中看到自身因素对于疗效和预后的影响很大，期待这个药物在国内，也能在国际引起更大的轰动。今天非常高兴邀请到ALTER0303研究两位主要PI，从临床特征和biomarker的基础研究方面做了深入讨论，包括亚组分析结果，可能有效人群和安罗替尼在未来的非小细胞肺癌的研究方面的一些探索。到目前为止，安罗替尼还是抗血管生成多靶点用于三线和三线以上的药物，在精准医疗时代，如何融入精准医疗的全程
管理中，非常重要。非小细胞肺癌一代、二代、三代TKI都已经进入我们的临床，在改变着病人预后。一代和二代EGFR TKI差距不大，三代的TKI的FLAURA研究，今年WCLC上检测ctDNA上的biomarker与预后具有较好的相关性，我们肺癌治疗进入了群雄逐鹿时代，选择什么样治疗策略，是把最好的药物三代的TKI放到一线，还是把一、二代放到一线耐药后再使用，未来需要做很多研究。期待ALTER0303研究biomarker和NGS结果，帮助预测病人，那些基因突变或含量的变化会对治疗策略有影响。
抗血管生成药物影响微环境，进入三线后，未来可能进入二线或者一线治疗来改变临床实践，这里面包括基因突变和野生型患者。让我们的病人从更多的研究，更多的药物中获益，今年世界肺癌大会很多新研究带来了新启示，期待这些研究给病人带来更长，更好的生存，真正能实现所有病人的全程
管理。
来源： 肿瘤资讯
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