AD的药物治疗进展

概述

阿尔茨海默病(AD)是最为常见的中枢神经系统退行性疾病，以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等为主要临床特征;以神经炎性斑、神经原纤维缠结、胆碱能神经元缺失与胶质增生等为主要病理特征。

AD的确切病因未明，可能与年龄老化、遗传、环境、氧化应激、炎症等因素有关，其中β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积与tau蛋白异常磷酸化是目前公认的AD主要分子机制。AD在65岁以上老年人中患病率约5%，之后每增龄5岁，AD发生风险就增加1倍。但遗憾的是，目前还没有一种可以根治AD的方法，只能通过干预治疗以缓解或延迟发病。

AD的药物治疗

胆碱能药物

AD患者的关键症状是由胆碱能神经元功能障碍引致。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)第一代产品例如他克林、毒扁豆碱等为非选择性AChEI，不良反应大或生物利用度低，多数已不用。第二代选择性AChEI代表药物多奈哌齐与第一代AChEI相比，药物作用时间长、不良反应小、无肝毒性，主要用于治疗轻到中度AD患者。

近年来重点研究的胆碱能受体N、M1激动剂AF120B、SR-46559A、ABT-148、icotine和M2受体拮抗剂BIBN-99、AF-DX116均已进入临床试验。据报道，该类药物具有作用选择性强，不良反应更少的特点。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂

盐酸美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，可以抑制兴奋性氨基酸(EAA)的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂性谷氨酸生理性释放，在欧美是唯一被批准用于治疗中、重度AD的药物。目前正在进行美金刚对早期AD患者临床效果的研究。

抗氧化剂

抗氧化剂(银杏叶制剂、维生素E、司来吉兰)理论上可保护神经元免受Aβ诱导的神经毒性作用。但多个指南指出，尚无依据显示抗氧化剂单独使用能使AD患者获益;维生素E大剂量使用其死亡风险呈剂量依赖性增加，建议不用于AD治疗(A级推荐)。

抗炎药物

研究发现，患有风湿性关节炎的患者在服用非类固醇类抗炎药(NSAID)后，AD的发病率明显下降或患病时间推迟。近年来报道的一种NSAID新药替尼达普能抑制白细胞介素-6的合成，毒副作用较小，可能具有治疗AD的潜能。但2007年美国精神病学会(APA)指南指出，单独应用阿司匹林，临床研究未显示其有治疗AD的依据，但在控制AD的危险因素，例如高血压、高脂血症、卒中时，建议应用阿司匹林。

德国一项针对60岁及以上未患AD及其他痴呆症的老年人开展的大规模研究显示，长期服用糖尿病药物吡格列酮会降低痴呆症的发病率，认为可能与该药抑制神经炎症有关。

神经细胞营养因子

研究表明，脑源性神经营养因子(BDNF)对神经元的生长、分化及损伤后修复有促进作用，具有治疗AD的潜力。

神经生长因子(NGF)属大分子蛋白，不易透过血脑屏障。近年来采用NGF基因转移技术，将NGFDNA(CERE-110)注入Meynert基底核，使NGF在AD患者的基底前脑胆碱能神经元有效表达，可增加该脑区生成乙酰胆碱。

钙拮抗剂

钙拮抗剂能抑制钙超载，减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧，进而改善学习记忆与认知功能。目前应用较多的有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等药物。

脑代谢赋活剂

麦角碱类通过增强脑细胞的新陈代谢增加脑细胞摄氧和葡萄糖的作用，营养神经细胞促进神经递质传递，从而改善认知功能。吡咯烷酮衍生物作用于神经传递中的突触前膜离子通道，能增加脑代谢功能，但指南指出，其有效性和安全性尚不确定。

抗Aβ药物

Aβ疫苗可刺激机体产生抗体，启动吞噬细胞来清除抗原抗体复合物，从而达到清除斑块的目的。UB-311已通过了1期临床试验，初始研究表明，使用该药后，一组轻度AD患者的认知功能得到了改善。CAD106的一项早期研究显示，该疫苗安全性良好，同时可刺激机体产生Aβ相关抗体，但目前尚需更多试验以证明其有效性。

Aβ单克隆抗体Bapineuzumab并未达到临床试验主要终点，现已终止。Solanezumab在3期临床试验中也遭遇“滑铁卢”，然而，该药在事后分析中发现，在某些针对更早期AD患者的临床试验中或可展现获益。因此，一项预防性试验正在针对该药展开研究。

γ-分泌酶及β-分泌酶(BACE1)都可生成及释放Aβ。但迄今针对γ-分泌酶的临床试验无一成功，可能与这些药物不能稳定地透过血脑屏障有关。然而，BACE1抑制剂MK-8931在针对轻到中度AD患者的2、3期临床试验中达到了安全性要求，现已开展了一项3期APECS试验，以测试MK-8931在AD早期患者中的疗效。

与retromer相关的蛋白质可使Aβ前体蛋白(APP)及BACE1停留在内涵体，BACE1切割APP导致Aβ的形成，而阻断这一进程可减少Aβ的生成。在人工培育的神经元中对化合物R55进行了测试，结果显示retromer水平升高，Aβ则有所下降。因此，今后有望通过升高retromer的水平及推动正常的转运进程来预防与治疗AD。

抑制tau蛋白异常磷酸化的药物

埃博霉素B作为新型微管坚固剂可预防神经元微管的去稳定化，而这正是tau蛋白过度磷酸化的效应之一。研究发现，埃博霉素B可减少小鼠神经元的死亡、AD样分子效应及认知问题。该药目前正处于1期临床试验中。

糖原合成酶激酶3(GSK-3)可增加tau蛋白过度磷酸化，与临床上记忆和其他认知功能减退有明显相关性。tau磷酸化酶抑制剂目前已进入临床前研究阶段的有SB-415286和GSK-3β等，疗效与安全性尚有待进一步证实。

神经干细胞治疗

研究发现，将神经干细胞注入痴呆模型大鼠的额叶皮质联合区，大鼠额叶前部和顶叶皮层注射区附近形成正常的胆碱乙酰转移酶阳性细胞。神经干细胞移植可以改善AD模型大鼠的学习和记忆能力，提示移植的神经干细胞可以替代海马内丢失和受损的神经元，部分恢复大脑功能。

AD精神行为症状(BPSD)的治疗

2010年欧洲神经病学联盟(EFNS)及2007APA指南建议，针对AD患者BPSD寻找诱因，积极纠正其潜在的病因，采取非药物管理(C级推荐);选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)而不是三环类抗抑郁药治疗AD伴发的抑郁、焦虑等BPSD(B级推荐);抗精神病药仅用于AD患者胆碱酯酶抑制剂治疗或非药物管理无效的中重度BPSD的治疗(A级推荐)。

问题与展望

AD目前尚无治愈的可能，其防治的关键是早发现、早干预。主要治疗目的在于延缓发病与改善症状。因此应将该治疗目标及时告知患者及照顾者以取得支持。此外，不同患者的症状、耐受性与经济能力不同，治疗上遵循相关指南的同时，应采取个体化原则，同时应注意药物的安全性，做好监测与随访。

目前公认的抗AD一线治疗药物为AChEI及盐酸美金刚。但单一药物治疗欲达到理想效果常需较大剂量，易导致不良反应，因此应考虑联合治疗。2014年欧洲神经病学协会发布的最新AD治疗指南指出，中、重度AD患者推荐AChEI与盐酸美金刚联合使用，尤其对出现明显行为症状的重度AD患者，更是强烈推荐。

尽管中年期患有高血压可提高人们患有AD和其他老年痴呆症的风险，但新的证据表明，高血压与老年痴呆症风险之间的关联可能随着时间的推移出现变化，迟发性高血压甚至有助于保护90岁及以上的老年人远离AD。因此，对于高龄老人高血压的控制应把握好尺度。