中心点:
激活FLT3使APL小鼠模型对ATRA产生抗性。
在这种情况下,三氧化二砷可绕过ATRA抗性。
摘要:
急性早幼粒细胞
白血病(APL)常与激活性FLT3信号突变有关。这些与白细胞增多密切相关,而白细胞增多是化疗方案的主要不良风险因素。APL是癌基因靶向疗法的典型:全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷都靶向并降解其PML/RARA驱动因子。ATRA/砷联合疗法现在几乎可以治愈所有标准风险的APL患者。
虽然FLT3-ITD是传统ATRA/化疗方案的不良风险因素,但其分子基础尚不明确。Cécile Esnault等人采用APL小鼠模型发现FLT3-ITD严重影响ATRA反应。值得注意的是,虽然ATRA初始反应的转录输出未受影响,但ATRA诱导的PML/RARA降解减弱,PML核体重组和P53信号激活均减弱。
关键的是,ATRA联合砷可完全恢复FLT3-ITD APLs模型的治疗反应,恢复PML/RARA降解、PML核体重组、P53激活和APL根除。此外,三氧化二砷靶向正常的PML也可促进体内的APL缓解。
总而言之,上述结果揭示了FLT-ITD APLs采用ATRA疗法预后不良的原因,同时强调了PML核体在ATRA/三氧化二砷联合疗法根除APL过程中的关键作用。
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