Nature：全面分析癌症基因组揭秘白血病的核心谜团

Tags: 基因组白血病基因突变作者：佚名更新：2018-09-15

St. Jude儿童研究医院的研究人员揭开了急性白血病核心谜题，这一具有里程碑意义的成果为更有效治疗高危癌症患者奠定了基础。

这一研究成果公布在9月12日的Nature杂志上。

该研究的重点是混合表型急性白血病（MPAL），这是急性白血病的一种亚型，所占比例约为每年诊断出来的急性白血病儿科病例（3，500例）的3％。这种疾病的治疗很复杂，因为MPAL不能完全通过单一诊断，会出现急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病的特征。这些标记有助于确定治疗，但有时会随着时间或治疗而变化，在某些情况下足以将MPAL误认为AML。

“ALL和AML有非常不同的治疗方法。但是MPAL具有两者的特征，因此如何治疗MPAL患者的这一问题一直困扰着全世界，而且MPAL患者的长期存活率很低，”文章作者，Charles Mullighan博士说。

重要发现

在这项研究中，研究人员发现了能定义了两种最常见的MPAL亚型：髓系/B和髓系/T的突变，此外研究人员还报告了一些MPAL患者可能从现有靶向治疗中获益的证据，包括靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。这种酶能驱动白血病细胞生长。

研究人员还发现突变存在于发育上“未成熟”血细胞中，比如分化所有其他血细胞类型的造血干细胞。该发现有助于解答MPAL的谜题——为什么这种疾病患者的白血病细胞具有髓系和淋巴特征。相反，ALL和AML涉及单一类型的髓系或淋巴血细胞。

“这些研究结果表明，原初突变发生在血细胞发育的早期，在某些情况下发生在造血干细胞中，并导致具有髓系和淋巴样细胞特征的急性白血病，”文章第一作者之一，Thomas Alexander博士说。

研究人员采用单细胞测序技术追踪患有髓系/TMPAL亚型和患有髓系/M MPAL亚型的患者造血干细胞的突变。结果证明患者有不同的遗传改变。

从更广泛的意义上说，这一研究证明了血液系统发育模型的癌症遗传学证据，表明发育血液（祖细胞）的命运是在发育过程的后期，而不是前期确定的。

“这些结果为了解这种疾病带来了一个飞跃，为设计临床试验，开发更有效的MPAL治疗方法提供了一个基因遗传框架，”Inaba说。

根据这一研究结果，研究人员建议更新世界卫生组织的急性白血病分类，增加三种新的MPAL亚型。

新一代测序

这些发现源于针对MPAL迄今为止最全面的基因组分析。研究人员使用新一代测序：包括全基因组，全外显子组和RNA测序，分析来自儿科MPAL患者的115个白血病样本。美国，欧洲，以色列，亚洲和澳大利亚的研究中心和其他组织提供了样本。外显子组是携带蛋白质编码区的基因组部分。RNA测序提供了表达基因的快照。

MPAL突变

之前的研究已经鉴定了MPAL的四种亚型，但是在该研究之前，髓系/B和髓系/T亚型的遗传基础是一个谜。

研究人员认为，髓系/B和髓系/T亚型在遗传上是不同的，但与其他白血病亚型有相似之处。

例如，WT1是髓系/T MPAL中最频繁突变的转录因子基因。WT1通常也在称为早期T细胞前体ALL的ALL亚型中发生改变。研究人员仔细研究发现早期T细胞前体ALL和髓系/T MPAL共享其他分子相似性，这也就说可以进行类似的治疗，包括靶向细胞信号传导途径的治疗。

相反，48％的髓系/B MPAL病例携带转录因子基因ZNF384的重排。在B-ALL的病例中也报道了基因重排。当研究人员对Z-F384重排的B-ALL和髓系/B MPAL病例进行更细致的分子研究时，他们发现这些疾病难以区分。

“这在生物学上和临床上都很重要，”Mullighan说。 “研究结果表明ZNF384重排定义了一种独特的白血病亚型，应该用这种改变来指导治疗。”

原始出处：Alexander TB, Gu Z, Iacobucci I, et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature. 2018 Sep 12.

来源：生物通

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