中心点：
在小鼠中，Cfz可通过增强PP2A活性降低左心室功能，并抑制AMPKα/自噬调控轴。
二甲双胍可通过恢复AMPKα激活保护小鼠的左心室功能，因此，其或可作为
预防用药。
摘要：
卡非佐米（Carfilzomib，Cfz）是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，已被批准用于复发性/难治性骨髓瘤，但具有一定心脏毒性。
Panagiotis Efentakis等人尝试建立Cfz诱导心功能障碍的最佳方案，用以研究潜在的分子信号通路，并在此基础上评价二甲双胍（Met）的心脏保护作用。研究人员将小鼠随机分至方案1或2（连续1或2天用药），方案3或4（用药6或14天），方案5A、B（间断用药，第0、1天或第7、8天），方案6A、B（联合Met）和方案7（硼替佐米）。用药剂量：Cfz 8mg/kg（ip）、Met 140mg/kg（po）。
除了方案5，其余所有方案的Cfz均可明显降低心脏和PBMCs内的蛋白酶体活性。超声心动图提示，在方案2和方案3中，Cfz可导致明显的缩短分数（FS）抑制；在方案1和方案4中，Cfz可导致临界性的功能异常；而在方案5中，无有害作用。
分子分析显示，在方案2中，Cfz可通过增强PP2A活性抑制AMPKα/mTORC1通路，此外，在方案3中，Cfz还可额外抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路。同时予以Met可抵消Cfz诱导的FS降低、恢复AMPKα磷酸化和自噬信号。
总而言之，Cfz通过增强PP2A活性来降低左心室功能，抑制AMPKα及其下游自噬靶点，而Met或有望拮抗Cfz诱导的心脏毒性。
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