林奇综合征应重视MSI检测，竟有患者确诊MSI肺鳞癌

林奇综合征（Lynch Syndrome，LS）是最常见的常染色体显性遗传性癌症易感综合征，由DNA错配修复基因突变所致。林奇综合征相关癌症的主要特征是微卫星不稳定性（MSI）和发展为结直肠癌和子宫体癌的风险升高。然而，在此范围之外的微卫星不稳定性肿瘤（例如肺癌）极为罕见。本文报告了一例林奇综合征患者罹患MSI肺鳞状细胞癌病例。

背 景

肺癌是全世界最常见的癌症之一。林奇综合征是最常见的常染色体显性遗传性癌症易感综合征，会增加多种癌症的风险，尤其是结直肠癌和子宫体癌，但通常不会增加肺癌的风险。本文报告了一例林奇综合征患者患有微卫星不稳定性（MSI）的肺鳞状细胞癌的病例。

病 例

患者男，68 岁，白人，有 25 包年吸烟史（自 2014 年起戒烟），就诊时发现右上叶肺部肿瘤。患者于 1990 年（36岁）罹患右结肠腺癌，并接受手术治疗，最终在 2014 年复发（图1A）。

▲图1 患者病史(A)和家族谱系(B)

除了年轻时罹患癌症外，家族病史也提示患者有遗传性癌症诱发综合征——他的母亲和两个儿子都患有癌症（图1B）。基于这种情况，临床怀疑为林奇综合征，并通过检出MLH1胚系突变（c.1943C>T，p.Pro648Leu）得到证实，根据ClinVar数据库，分级为“可能致病”。由于无法获得家族成员详细信息，因此不确定这些亲属是否接受了该突变的基因检测。与此同时，患者的结肠癌检出错配修复缺陷（dMMR），并伴有MLH1、PMS2缺失和MSI。遗憾的是，无法了解患者亲属的肿瘤MSI状态。此外，患者没有报告任何症状，临床检查也正常。2022 年 8 月，结肠癌随访时进行了CT扫描，结果显示肺右上叶有一个 32 mm的结节。PET-CT扫描发现代谢亢进肿瘤，其SUV（标准摄取值）不超过 22（图2A）。对该病变进行了穿刺活检，结果显示为鳞状细胞癌。

▲图2 肺部肿瘤影像

(A)PET-CT显示肺右上叶有一代谢亢进肺结节；(B)HE染色；(C)p40阳性证实为鳞癌；(D)PD-L1 TPS约为40%

2022 年 12 月，患者接受了机器人辅助肺右上叶胸外科手术，并进行了根治性淋巴结清扫（7、10、2R-4R 和 11）。病理检查证实鳞状细胞癌的诊断，肿瘤细胞中表达p40，PD-L1 TPS约为 40%（图2B-D）。肿瘤细胞不表达GATA3，排除尿路上皮癌的肺转移。未发现淋巴结转移，所有手术切缘均无肿瘤。此外，没有观察到胸膜血管侵犯或通过气腔播散。根据国际癌症控制联盟（UICC）第八版肺癌分类（pT2aN0），分期为IB。通过免疫组化对手术样本中的MMR状态进行评估，结果显示肿瘤细胞中MLH1和PMS2表达缺失，而MSH2和MSH6仍有表达（图3A–D）。MSI通过PCR检测得到证实，检测了 11 个微卫星位点，有 4 个具有明显的不稳定性（图3E）。总之，该林奇综合征患者被诊断为IB期（pT2aN0）肺右上叶dMMR浸润性鳞状细胞癌。

▲图3 肿瘤dMMR的证据

(A)免疫组化显示肿瘤细胞MLH1表达缺失；(B)免疫组化显示PMS2表达缺失；(C)免疫组化显示MSH2阳性；(D)免疫组化显示MSH6阳性；(E)微卫星不稳定

术后过程很顺利。多学科会诊确定了卡铂-紫杉醇辅助化疗方案。

讨 论

据研究人员所知，本文报告了首例在林奇综合征患者中发现dMMR肺鳞状细胞癌的病例。患者罹患林奇综合征的临床诊断符合阿姆斯特丹II标准和贝塞斯达指南，患者个人和家族癌症均属于林奇综合征谱系。林奇综合征由MLH1胚系致病性突变证实。

林奇综合征是由损害错配修复系统的突变引起的，从而导致肿瘤MSI。患有这种疾病的患者罹患结直肠癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、肾癌和脑癌的风险很高，但患肺癌的风险被认为与普通人群相同。文献中报道了 3 例林奇综合征患者发生dMMR肺腺癌的病例，其中包括Muir-Torr综合征（Lynch综合征的一种形式）；但是，据研究人员所知，尚未描述过dMMR肺鳞状细胞癌。林奇综合征患者患肺鳞状细胞癌的风险与一般人群相同，但上文记叙的MSI状态清楚表明这种癌症不是散发性的，而是与林奇综合征直接相关，甚至不能确定吸烟是否在致癌过程中发挥了作用。

dMMR是预测免疫检查点抑制剂疗效的强有力生物标志物。有趣的是，最近的一项研究报告了特瑞普利单抗在dMMR肺鳞状细胞癌中产生了持久反应。本文患者这种非常特殊的特征将增加复发时接受免疫治疗的机会。

总之，本文报告了一例林奇综合征患者的dMMR肺鳞状细胞癌病例，强调了在罹患林奇综合征的所有肿瘤患者中进行MSI检测的重要性，甚至在谱系之外的所有肿瘤中检测MSI的重要性，因为它具有重要的临床意义，特别是在治疗选择方面。

参考文献：

Haddad E, Bottet B, Thiebaut PA, et al. Squamous cell carcinoma of the lung with microsatellite instability in a patient with Lynch syndrome: a case report. JTO Clin Res Rep. 2024;5:100595.