药品说明书是
临床医师处方的最重要依据，但在
临床药物应用过程中，临床医生会不断有新的发现与经验积累，加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，临床往往不可避免，甚至有时会成为挽救生命的唯一手段。
“当无现存有效的
预防、
诊断和治疗方法治疗病人时，若医生认为有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下，医生可不受限制地使用尚未经证实的或是新的
预防、
诊断和治疗措施。”——《赫尔辛基宣言》
浙江医院严静院长就脓毒症患者超说明书用药的特殊性接受记者采访：
脓毒症是危重症领域的重大难题，其病情凶险，病死率高，全球每天约14，000人死于其并发症。近年，抗炎、抗
感染等药物被广泛用于治疗脓毒症，超剂量和超适应证用药现象已十分普遍。然而，当前我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药需承担极大的风险。因此，临床工作亟需一份基于循证依据支持合理用药的申请材料和解释脓毒症患者特殊用药合理性的指导建议。
为积极应对临床上常会发生的超说明书用药现状，规范脓毒症抢救期间的合理用药，2018年7月24日，脓毒症患者合理用药多学科专家研讨会在杭州召开，汇集了来自重症、急诊、药学、医保等多领域的近二十位专家，旨在从多学科角度看待超说明书用药，尤其是脓毒症超说明书合理用药。
浙江医院严静院长、浙江大学医学院附属第一医院北仑分院张幸国院长、浙江省医学会医保分会主任委员谢俊明教授共同主持了此次
会议的报告和讨论环节。
张幸国教授
开展背景
张幸国教授指出，超说明书用药包括超适应证、超剂量、超给药途径使用等。目前，全球已有6个国家可以合法、合理超说明书使用药物，中国尚处于监管空白阶段。《赫尔辛基宣言》肯定了超说明书用药的必要性。美国食品药品监督
管理局（
FDA）也指出：不强迫临床用药完全遵守官方批准的药品说明书用法，治疗的决定应该保障患者的利益与患者需要相一致。
张教授介绍了由其牵头开展的一项重点超说明书用药管理项目，该项目由国家卫生健康委员会计划实施，目标是出台一部中国特色的超说明书用药管理规范。
推进情况及意义
项目参与者来自多个领域，既有医学、药学专家，也包括法官、循证专家团队。该项目将对制定具体药物的超说明书用药
共识或
指南，提供规范及指导建议。项目自2013年实施以来，已取得了一定进展。
在项目推进过程中，项目组发现，很多医学专家迫切需求国家层面出台超说明书用药的管理规范。为收集多学科专家的意见，为管理规范的制定积累多方证据，项目组召开多次讨论会。项目愿景是为临床使用已有循证医学证据的超药品说明书用药提供依据；为研究说明书外用法，并促其转化为说明书内用法提供科学支撑。
谈及危重症超说明书药品评价，张教授以乌司他丁举例说明。他指出，乌司他丁常见两类超适应证，一类是脓毒症（印度说明书有此适应证）；另一类是脓毒症休克（中国脓毒症
指南及
共识均有推荐）。目前有多项循证依据可作为乌司他丁超说明书合理用药的证据，包括随机对照试验（RCT）、荟萃分析、印度说明书等。
脓毒症药物治疗——未能满足的医学需求
江荣林教授
脓毒症病死率高，治疗陷入困境
浙江省中医院江荣林教授指出，国内常将脓毒症归为重症
感染，但实际它并不仅仅是感染，感染或其它急性因素诱发机体发生一系列病理生理反应后，可能会导致全身级联炎症反应。对此类患者，临床上多会采取液体复苏、抗休克治疗，然而治疗中可能会导致缺血再灌注损伤，治疗陷入困境。患者进一步发生多器官功能衰竭，病死率很高。
感染性休克其死亡率和器官功能衰竭密切相关。患者器官损害越严重，其死亡风险越高。脓毒症3.0定义中，强调了感染和器官功能衰竭两个要素。
抗炎治疗是脓毒症患者综合治疗措施中的重要一步
脓毒症治疗强调综合治疗措施的重要性：第一步往往是进行积极的有效液体复苏；第二步是使用
抗生素进行有效的抗感染治疗；第三步是抗炎治疗。其中，抗炎治疗在脓毒症治疗中发挥着重要的作用。然而证据显示，激素抗炎治疗效果并不理想。那么，关于脓毒症抗炎治疗，是否还有其他有效措施？
临床上对此开展了大量的试验。江教授指出，从健康成年男性尿液中提取出的乌司他丁是一种抗炎抑酶药物，虽然在中国获批的说明书中并没有脓毒症适应证，但临床上却被广泛用于脓毒症患者的治疗。2014 年在《重症监护医学》（ Intensive Care Medicine） 期刊上发表的一项关于乌司他丁治疗严重脓毒症的多中心随机对照研究显示，相较于安慰机，乌司他丁能够显着降低严重脓毒症患者的28天病死率，同时，该药物可显着降低严重脓毒症患者的器官功能衰竭发生率，缩短总住院时间，帮助患者更早脱离呼吸机，提示可减少住院成本。
针对这一现状，江教授建议，在脓毒症治疗中，必要时可以超说明书合理使用乌司他丁，但需征得家属同意，使用全程需遵循临床规范。
乌司他丁临床应用面面观
林洪远教授
乌司他丁的特别之处
解放军总医院第一附属医院林洪远教授指出，截至目前，乌司他丁药品说明书适应证仅限于慢性复发性
IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%204" target="_blank">胰腺炎的急性恶化期和急性循环衰竭。但汇总1994-2012年间乌司他丁临床治疗有效性数据的研究报告显示，使用乌司他丁最多的疾病是体外循环和肺损伤，均涉及到超说明书用药，占文献总量近50%。2013年一项研究较全面地总结了乌司他丁治疗研究所涉及的病种，主要涉及遗传代谢、炎症、
免疫、凝血、肿瘤等数十种疾病。
乌司他丁在脓毒症领域的“用武之地”
脓毒症患者全身炎症反应与
免疫抑制并存。前者诱导了免疫抑制，后者引发了严重感染，反过来又推动全身炎症反应，两者陷入恶性循环。因此抗炎和免疫增强治疗成为脓毒症免疫调理治疗的基本对策。且抗炎不得损害免疫功能，免疫治疗不得加剧炎症反应。同时满足这两点要求的药物有限，已知的有乌司他丁和胸腺肽α1。研究显示，乌司他丁不仅不损害免疫功能，反而有助于免疫功能的修复。
林教授团队实验结果表明，乌司他丁可显着降低脓毒症小鼠96小时死亡率。后续开展的全国多中心研究表明，乌司他丁和胸腺肽α1联用明显降低脓毒症患者28天和90天时的病死率。2016年的荟萃分析与该研究结果保持一致。
治疗脓毒症，乌司他丁存在量效关系
与很多其他药物一样，乌司他丁也存在着明确的量效关系。国内使用剂量范围较为悬殊，从30万~1000万U/d不等。林教授强调，根据不同病情，超剂量使用时必须考虑药物的安全性。数据显示，乌司他丁不良反应的总发生率为0.16%。所有不良反应均可控，无致死情况发生。
专家讨论观点撷英
演讲结束后，与会专家围绕急脓毒症治疗领域超说明书用药的现状、困惑，以及应该采取的措施，制定相应药品超说明书用药专家共识的必要性等话题展开了积极探讨。专家观点总结如下。
1.超说明书用药情况临床常见，主要因为说明书更新相对滞后，而循证医学发展很快。超说明书有一定风险，但临床中不可避免。建议采取向医务部门提供循证依据并进行备案，同时告知患者的方式。乌司他丁说明书中标准剂量为30~60万U/d，但有的患者用到 1000万U/d。不仅超适应证，还涉及超剂量使用。这种情况下就需要积极地备案，避免医生面临法律风险。同时，也不能因为说明书适应证的有限而阻碍对患者的救治，阻碍医学的发展和进步，因此制定超说明书合理用药专家共识有其必要性。
2.关于乌司他丁，已经存在很多RCT证据，这些证据都可以作为超说明书合理用药的参考依据。此外，除了有效性和安全性证据外，还需收集或开展药物经济学方面的评价研究，将会对其超说明书用药专家共识的制定具有参考意义。目前已有的证据显示，乌司他丁不仅可以改善患者预后，还能帮助缩短病程，最终比常规治疗更节省费用。
3.广东省刚颁发2018年超说明书用药的184个药品目录，对当地临床合理用药具有重要指导意义。同时，关于超说明书用药，很多医院有自己的用药流程和制度。希望未来医保、行政相关部门能够将其推广至全国，制定出一项全国范围内施行的超说明书使用规范。
4.对于超说明书用药，知情同意也很重要。患者或家属签署知情同意书具有法律效力。目前超说明书用药有两个问题待解决：第一，提高患者的认知度，增强对医生的信任。第二，规范医生合理用药的行为。第三，呼吁政府出台相关法律法规。
5.乌司他丁在脓毒症领域里的临床研究有很多。乌司他丁作用机制和应用范围较广，这种情况下更改说明书可能存在困难。理论上，制定超说明书合理用药的专家共识或指南十分迫切。
小结
随着脓毒症相关疾病的治疗面临越来越多的挑战，在诊治过程中，部分药品说明书的适应证或推荐剂量已无法有效指导临床抢救工作。未来，期待在包括临床医生在内的多学科多部门共同的努力下，能尽快制定脓毒症超说明书合理用药的专家共识和指南，以指导临床医生合理使用药物的同时，保护临床医生自身的权益，最终使得脓毒症患者获益。
来源：中国医学论坛报
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