加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过小鼠和人类
临床标本发现，caspase-2这种蛋白水解酶，是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一个关键驱动因素，后者是一种慢性和侵袭性的肝脏疾病。
研究人员通过鉴定caspase-2的关键作用，指出这种酶的抑制剂可以提供一种有效的方法来阻止导致NASH的致病进展，甚至逆转早期症状。
这篇题为“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”的研究成果公布在9月13日的Cell杂志上。
“我们的研究结果显示，caspase-2是NASH发病机制的关键因素，不仅在小鼠中，而且在人类中也是如此，”加州大学圣地亚哥分校医学院药理学杰出教授Michael Karin博士说，“在解释NASH如何发生的同时，我们的研究结果也为治疗或
预防这种破坏性疾病提供了一种简单而有效的方法。”
最具侵袭性的非酒精性脂肪性肝病
NASH是最具侵袭性的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括一系列慢性肝病，目前已成为肝脏移植的主要原因。 NAFLD和NASH的发生原因仍然是一个谜，但研究人员认为，使得良性NAFLD进展为侵袭性NASH的一个因素在于肝内蛋白质错误折叠引起的内质网（ER）应激升高。这导致肝组织中
胆固醇和甘油三酯的过度累积。
在最新研究中，研究人员首先通过结合肝脏特异性ER应激和高脂肪饮食来激发NASH样疾病，复制人体NASH的主要特征，包括肝细胞中脂肪堆积，肝脏损伤等，从而确定参与NASH发病机制的分子。研究人员利用该模型发现，NASH的发病与caspase-2的表达增加有关。
之后，Karin和团队检查了从良性NAFLD或侵袭性NASH患者收集的人肝脏标本，结果发现确认人体内caspase-2的表达也升高。他们敲除了肝脏ER应激和高脂肪饮食小鼠中的caspase-2基因，或用特异性caspase-2抑制剂治疗小鼠，发现caspase-2负责NASH的各个方面，包括脂滴积聚，肝脏损伤，炎症和疤痕。
“我们现在发现，通过阻止caspase-2表达或抑制其活性，NASH的生物标志物得到缓解，”Karin实验室高级研究员兼主要作者Juyoun Kim博士说，“这很令人兴奋，因为现在我们不仅了解了caspase-2在疾病中的作用，而且还有一条新途径可以找到潜在的药物治疗方法。”
Caspase-2如何发挥作用
通过这项研究，Karin和研究小组还发现，caspase-2在激活SREBP1和SREBP2脂肪生成的主要调节因子中具有关键作用。
脂肪生成是一种发生在肝脏中的过程，其中碳水化合物等营养成分转化为脂肪酸，甘油三酯和
胆固醇。研究发现Caspase-2通过切割另一种称为site-1 protease的酶来控制SREBP1和2的活化。
“在无NASH的个体中，SREBP1和SREBP2的活性得到控制，这对于防止肝脏中过多的脂质积聚至关重要，”Karin说，“然而，在NASH患者中出现问题，肝脏继续产生过量的甘油三酯和胆固醇。这与SREBP1和SREBP2活性升高以及caspase-2表达增加有关。”
未来，Karin和团队希望开发更有效的caspase-2抑制剂，可用于
预防NASH，并最终提供用于
临床治疗。
“这项研究向前迈出了一大步，不仅能够了解其病理，而且也为NASH和NAFLD患者探索可能的新疗法，”共同作者，加州大学圣地亚哥分校NAFLD研究中心主任Rohit Loomba说，“我们希望最终使用更大规模的人类受试者来验证这些研究结果。”
来源：生物通
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