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盘点:2018年11月22日Blood研究精选

Tags: Blood      作者:zhangfan 更新:2018-11-27



【1】泊马度胺联合地塞米松治疗复发性/难治性原发性CNS淋巴瘤和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-02-835496

近日研究人员考察了泊马度胺(POM)和地塞米松(DEX)治疗复发性/难治性原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)的疗效。

研究采用剂量递增方案,包括POM(3mg、5mg、7mg及10mg)每日口服 持续21天 28天一疗程和DEX 40mg/周 口服。2个疗程后,停用DEX。

29名患者参与研究,POM的最大耐受剂量是5mg/日,每28天持续用药21天。整个研究的总体缓解率为48%,其中6位患者获得完全缓解(CR)、2位未证实的完全缓解(CRu)和4位部分缓解(PR)。放大队列的总体缓解率为50%,其中5位CR、1位CRu和2位PR。总体研究的中位PFS为5.3个月,有反应者的中位PFS为9个月。

【2】依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病一个疗程后可适当降低剂量

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-860593

依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)时标准剂量420mg/d。研究人员既往发现依鲁替尼治疗一疗程后,CLL细胞中的BTK蛋白水平降低,提示可在第一个疗程后降低依鲁替尼剂量,且不影响生物学效应。

为验证该假设,研究人员设计了一个预实验系统的降低同一批患者在3个28天疗程内的依鲁替尼剂量。第一个疗程420mg/d、第二个疗程剂量降至280mg/d、第3个疗程降至140mg/d。共有11位患者参与研究,9位完成3个疗程。

对比不同依鲁替尼剂量时的血浆和细胞内药物代谢动力学(PK)、BTK占用和药效反应(PD)。血浆和细胞内的依鲁替尼水平为剂量依赖性的,即使最低剂量的依鲁替尼仍可有效占有平均95%以上的BTK蛋白。与此一致,第3个疗程依鲁替尼140mg/d时仍可维持BTK下游信号抑制,总BTK和磷酸化BTK(Tyr223)蛋白水平也有相应的降低。血浆趋化因子CCL3和CCL4水平降低,在3个疗程中基本一样,可考虑作为依鲁替尼反应的生物标志物。

【3】体外激活和依鲁替尼治疗可恢复CLL Vγ9Vδ2-T细胞的抗CLL细胞活性

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-12-822569

自体(αβ)T细胞为基础的治疗策略用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效一直较为温和。具有强力的抗淋巴瘤活性的细胞毒性T淋巴细胞通过主要组织相容性复合物(MHC)非依赖性机制组成Vγ9Vδ2-T细胞亚集。在CLL中,Vγ9Vδ2-T细胞是否可以作为自体效应淋巴细胞被充分应用起来?

研究发现健康对照(HC)Vγ9Vδ2-T细胞可被激活,发挥强有力的抗CLL细胞的细胞毒性活性。但是,CLL患者来源的Vγ9Vδ2-T细胞功能受损,不能有效合成细胞因子和脱颗粒。因而,对恶性B细胞的细胞毒性受阻。将健康Vγ9Vδ2-T细胞与CLL细胞共培养,可观察到类似的功能障碍,提示CLL来源的Vγ9Vδ2-T细胞功能失调为白血病诱导机制。基因表达谱提示突触形成改变可能是CLL患者的Vγ9Vδ2-T细胞功能失调的一个因素。采用自体单核细胞来源的树突细胞(moDCs)激活可完全逆转Vγ9Vδ2-T细胞的功能障碍。moDC激活可促进T细胞有效扩增,主要产生记忆表型的Vγ9Vδ2-T细胞。而且,依鲁替尼治疗可促进Vγ9Vδ2-T细胞产生抗肿瘤的TH1表型,研究人员还证实依鲁替尼与Vγ9Vδ2-T细胞的IL-2诱导性激酶(ITK)结合。

【4】转铁蛋白受体2--β地中海贫血的新的潜在治疗靶点

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-852277

β地中海贫血是一种遗传性疾病,特征是贫血、无效造血和铁过负荷。目前对重度病例的治疗主要是输血和铁螯合或异基因骨髓移植。研究人员一直在探索表现为贫血和铁过负荷的非输血依赖性患者的新的治疗方法。近日研究人员发现红细胞生成素受体分子伴侣--转铁蛋白受体2(TFR2),可作为新的潜在治疗靶点。

研究人员建立了一种特异性敲除骨髓Tfr2的地中海贫血小鼠模型,其对红细胞生成素刺激更为敏感,小鼠表现为红细胞生成增多、红细胞形态改善、贫血和铁过负荷也得到了部分纠正。随着时间的推移,正性效应减弱,可能是因为铁供应不足以维持增强的红细胞生成。敲除生殖细胞的Tfr2,包括半剂量效应不足,均对地中海贫血模型产生相似的效应。

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