近期，北京同仁医院内分泌科杨金奎教授团队在《Cell》子刊《Cell Reports》上发表题为"From Hyper-to Hypoinsulinemia and Diabetes：Effect of KCNH6 on Insulin Secretion"论文。该研究团队经过8年研究，揭示体内胰岛素分泌除了受胰岛β细胞去极化钾通道KATP的调节，也受胰岛β细胞复极化钾通道KCNH6的调节，提出胰岛素分泌受“双开关”控制的理论。
以往研究认为，葡萄糖激发的胰岛β细胞分泌胰岛素是由去极化KATP钾通道介导的，这也是目前胰岛素促分泌剂类口服降糖药的药物靶点，这类药物自1952年开始使用，至今已有60余年的应用历史。杨金奎教授研究团队在一个
糖尿病家系中发现，KCNH6 钾通道基因与胰岛素分泌有着很大的关联。这个家系是由研究团队8年前在湖北山区发现的一个大型四代
糖尿病遗传家系，家系中同时出现成年高血糖与新生儿
低血糖。研究团队对该家系成员中的年轻
糖尿病患者进行了全基因组外显子测序，通过大量筛选工作与验证后，发现该家系KCNH6钾通道基因p.P235L杂合突变与糖尿病共分离（即相互关联），而p.P235L突变的新生儿却出现致命性
低血糖。这种发现提示复极化KCNH6 钾通道也参与了胰岛素分泌，但是其在体内如何调节胰岛素分泌，作用机制尚不清楚。
为此，研究团队在动物实验中开展了进一步研究。有趣的是，KCNH6基因敲除（KO）或KCNH6基因p.P235突变人源化敲入（KI）小鼠的糖尿病表型特征与该家系糖尿病人一致：从伴有高胰岛素血症的新生儿低血糖，成年后发展为伴有低胰岛素血症的高血糖和糖尿病。在进一步实验研究后发现，来自新生KO小鼠的胰岛细胞内钙浓度增加，伴有胰岛素分泌增加；成年KO小鼠的胰岛不仅细胞内钙浓度升高，而且具有明显的胰岛β细胞内质网应激、细胞凋亡、β细胞质量的丢失和胰岛素分泌减少。通过膜片钳研究发现，这与KCNH6基因p.P235突变导致复极化KCNH6钾离子通道的电生理功能消失有关。因此，研究团队认为，KCNH6钾通道的功能障碍导致β细胞内钙水平增高，短期内过度刺激胰岛素分泌，引起高胰岛素血症和新生儿低血糖。但是长期β细胞内钙水平增高和胰岛素过度分泌，引起β细胞衰竭和凋亡，从而最终导致低胰岛素分泌减少，引起高血糖和糖尿病。
通过本研究，团队揭示了胰岛素分泌实际上是受“双开关”控制，即同时受去极化钾通道KATP和复极化钾通道KCNH6的调节。本研究中新发现的胰岛素分泌“开关”KCNH6基因突变，可导致从新生儿低血糖到成年糖尿病。正如60年前KATP钾通道“开关”用于胰岛素促分泌剂类口服降糖药的开发一样，未来胰岛素分泌的另一个“开关”KCNH6钾通道也将用于糖尿病的新药研发。目前，杨金奎教授正带领团队利用该“开关”作为新药靶点进行药物筛选，已发现一种有降糖作用的传统中药中的活性成分可能是或可通过KCNH6钾通道发挥作用，有望将来开发出新药为糖尿病的治疗提供更有效的途径。
原始出处：
来源：首都医科大学
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