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Klotho是一个主要表达在肾脏内的抗衰老蛋白。它的表达下调与慢性肾脏疾病（CKD）的发生和进展密切相关。同时，klotho也是过氧化物酶增殖激活受体γ（PPARγ）的下游基因。PPARγ是一个重要的转录因子，翻译后修饰会影响其功能的实现，包括：乙酰化作用。然而，PPARγ的乙酰化是否会影响肾脏内klotho的表达和功能还未可知。这项研究是为了阐明泛组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂-制滴毒素A是否可以减弱腺嘌呤饲养导致的CKD小鼠的肾脏损伤以及klotho的表达下调。
研究发现，制滴毒素A的抑制作用上调了klotho的表达。它的实现主要是通过增强PPARγ的乙酰化作用，促进PPARγ与klotho启动子相结合，调节PPARγ在K240和K265的乙酰化，增强依赖于PPARγ的klotho转录。同样，在PPARγ敲除的小鼠中，制滴毒素A无法恢复klotho的表达水平以及对肾功能的保护作用。这些结果表明，PPARγ是恢复klotho水平以及保护肾功能的一个非常重要的乙酰化靶点。
另外，值得关注的是，腺嘌呤喂养的CKD小鼠肾脏内HDAC3的表达不受控制的上调。HDAC3选择性的抑制可以有效缓和klotho缺失和肾损伤。相反，siRNA干扰klotho表达会极大的减弱对肾脏的保护作用，说明异常的HDAC3上调和klotho缺失是CKD小鼠肾损伤的主要因素。
结论：这篇研究发现导致CKD发病的一个重要信号级联及其关键因素。因此，通过抑制HDAC3靶向klotho缺失可能是减缓CKD进展的一个潜在可行的治疗手段。
原始出处：
Lin W, Zhang Q, et al. Klotho restoration via
acetylation of Peroxisome Proliferation-Activated Receptor γ reduces the
progression of chronic kidney disease. Kidney Int. 2017 Apr 14. pii:
S0085-2538(17)30158-8. doi: 10.1016/j.kint.2017.02.023.
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