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Blood:RUNX1甲基化障碍诱发白血病的分子机制

Tags: 白血病  甲基化  RUNX1  R237K  更新:2020-6-28

RUNX1是人类白血病中最常见的突变基因,在骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病 (AML)中发现RUNX1功能的丧失或显性负抑制。但RUNX1的转录后修饰(PTM)是如何影响其体内功能,以及RUNX1的PTM失调是否可诱发白血病基本尚不明确。

研究人员对一个有3例AML家族成员的家系进行了靶向深度测序,发现了一个新的RUNX1突变——R237K。R237残基是一个有PRMT1催化的甲基化位点,该位点甲基化丢失已被报道可影响RUNX1在体外的转录活性。

为了探究RUNX1甲基化在体内的生物学意义,研究人员利用RUNX1 R233K/R237K双突变小鼠,这两个位点的精氨酸均突变成赖氨酸,导致RUNX1不能甲基化。

RUNX1甲基化的遗传消融导致造血干细胞(HSCs)的静息状态消失,进入扩增状态,而且使得HSCs的基因组合表观遗传特征改变为平衡的祖细胞状态。此外,在HSCs中,RUNX1 R233/R237甲基化缺失抑制了内质网应激诱导的未折叠蛋白反应基因(包括Atf4、Ddit3和Gadd34)和放射诱导的p53下游基因(Bbc3、Pmaip1和Cdkn1a),以及随后的细胞凋亡。在机制上,研究人员发现ATF4是RUNX1的直接转录靶标。

总之,本研究表明,在HSC中,RUNX1甲基化缺陷赋予了HSC在应激条件下对凋亡的抵抗力和生存优势,这是白血病前克隆的标志,它可能使受影响的个体易患白血病。本研究有助于我们更好地了解PTM失调导致白血病发生的机制。

原始出处:

Takayoshi Matsumura, et al. Hematopoietic stem cells acquire survival advantage by loss of RUNX1 methylation identified in familial leukemia. Blood. June 23, 2020.

来源:MedSci原创 

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