FDA指南简介：拓展队列用于首次人体试验加速抗肿瘤药物/生物制剂的开发

2018年8月10日，美国FDA公布了拓展队列用于首次人体试验(FIH, first-in-human)加速抗肿瘤药物/生物制剂的开发指南，为申办方设计和实施提供指导。本指南包括适合采用多拓展队列研究药物的特征描述；可支持独立队列研究使用的IND申请信息；何时与FDA沟通进行多组拓展队列研究的规划和实施；保护纳入FIH拓展队列研究的受试者安全措施。

何为FIH多拓展队列研究？

FIH多拓展队列研究是指在一个包括初始剂量递增阶段的FIH试验的方案中，也包括三个或更多具有特定队列目标的附加受试者队列设计。这些拓展队列研究的目标包括评估特定疾病环境下的抗肿瘤活性，评估特定人群(如儿科,老年患者或器官损害患者)中合适的安全剂量，评估替代剂量或给药间隔，研究联合其他抗肿瘤药物的剂量和给药间隔，评估具有可预测价值的潜在肿瘤标志物。一般来说，除了事先指定的随机化和分析计划是方案设计的一部分之外，不计划对队列之间的情况进行比较。

传统I期试验与FIH拓展队列研究两者有何区别？

传统I期试验：用于确定研究药物在人体的代谢和药理学作用并获得早期有效性的证据（如果适用），试验人数为20-80个。

FIH拓展队列研究：在研发早期采用潜在的有效剂量开展类似于典型2期试验的独立队列研究来加快开发的开发。可能会在人体代谢、药理学的数据分析前以及限制性安全性评估前开展，人数多为100-1000人，为了减少风险，需要申办方建立充分的措施和设备。

采用剂量拓展队列设计的风险点有哪些？

及时向研究者、IRBs和药政监管者沟通新的安全信息的挑战。

将有大量受试者暴露于多个、同时进行的队列中，使其接触到潜在的次优或有毒剂量的研究药物。

会暴露更多的病人以达到队列的目标。

可能造成低效的药物开发：初期试验结果未进行解释和进行未计划的分析导致延长临床开发。

哪些疾病或药物可在FIH中采用剂拓展队列研究?

确保对受试者潜在的利益大于风险，应限于没有治疗方法的严重疾病患者；申办方需要有充分的理由采用拓展队列研究；可被FDA批准作为突破性疗法的药物，患者参加这些复杂的试验潜在的益处大于风险。

在早期药物剂型和用于市场销售的剂型（生物制药分类系统1类,非脂质体注射,立即释放口服药物）之间可提供相对直接的桥接，可能更适合于多次拓展队列研究。

何种情况不适合开展剂拓展队列研究?

可能增加药物相关毒性的药物不适于开展拓展队列研究：具有陡峭的毒性指数、患者间及患者内高变异性（变异系数≥100%）、药代动力学显示多态酶介导的药物清除的小分子药物。

剂量拓展队列研究目的设计考量点有哪些？

• 确认推荐2期剂量的安全性
• 初步评估抗肿瘤活性
• 评估具体的药代动力学和药效学（食物影响、器官功能障碍、药物相互作用）
• 进一步剂量/给药间隔的探索
• 生物标志物的开发
• 评估药物产品剂型及生产的改变
• 评估多药物联合治疗
• 评估试验药物在儿童人群中的药代动力学、耐受性和初始疗效证据

有何统计学考量？

每个拓展队列需描述预定的终止原则，统计分析计划中需要对每一个拓展队列提供充分的基于队列研究目的设立的样本量的依据；抗肿瘤作用的评估方法需明确。

保护纳入FIH拓展队列研究的患者的安全措施有哪些？

FDA要求申办方在IND时递交安全性监查和报告计划。

在整个FIH多拓展队列研究中建立独立的安全评估委员会(ISAC)或独立的数据监控委员会(IDMC)

机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会（IEC）批准后才可以开展。

试验中及时更新知情同意书的信息，让受试者获知并做进一步知情同意。

参考文献：

Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry. https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm