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【盘点】前列腺癌分子机制

Tags: 前列腺癌  机制  更新:2020-5-29

【1】Cell Death & Disease:CCL5能够促进前列腺癌干细胞和转移

前列腺癌干细胞(PCSCs)在前列腺进展和转移中具有重要作用,是前列腺癌治疗的一个障碍。肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境(TME)中最丰富的免疫细胞群。PCSCs与TAMs之间互作和信号网络的系统调查能够帮助寻找能够抑制PCSCs和转移的关键靶标。

最近,有研究人员阐释了TAMs分泌的CCL5能够显著的促进前列腺癌细胞的迁移、浸润和上皮-间质转化(EMT),以及PCSC在体外的自我更新。QPCR筛选验证了STAT3是CCL5处理前列腺癌细胞后响应最显著的基因。RNA测序和机制探索进一步阐释了CCL5能够通过激活β-连环蛋白/STAT3信号促进PCSCs的自我更新和前列腺癌转移。明显的是,在TAMs中CCL5的敲除不仅能够显著的抑制前列腺癌异种种植的生长和骨转移,同时也抑制了体内试验中PCSCs的自我更新和致瘤性。最后,临床调查和和生物信息学分析表明了前列腺癌患者中,CCL5的高表达与高格林森等级、不良预后、转移以及PCSCs活性的增加有关。

最后,研究人员指出,TAMs/CCL5能够通过激活β-连环蛋白/STAT3信号促进PCSCs的自我更新和前列腺癌转移。他们的研究为开发TAMs/CCL5作为PCSCs清除和转移性前列腺癌预防的潜在分子靶标提供了新的理论基础。

【2】Prostate Cancer P D:YAP1的表达在高等级前列腺癌中增加而在神经内分泌前列腺癌中减少

在进行长期的雄激素阻断治疗后,25%到30%的前列腺癌(PCa)会恶化成为侵袭性神经内分泌(NE)表型。YAP1是Hippo途径的一个转录共激活子,其异常的调控已经表明与癌症的恶化有关。然而,其在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中的作用还未有评估。

研究人员使用了免疫组化和生物信息学分析评估了PCa起始和进展期间YAP1的表达水平。研究发现,YAP1的表达在良性前列腺组织的基底上皮细胞中存在,而在低等级PCa中缺失,但是在高等级前列腺癌中表达提高。有趣的是,YAP1的表达在人类和小鼠NEPC中菌减少或者丧失。

最后,研究人员指出,YAP1的表达在高等级前列腺癌中提高,而在NEPC中丧失。

【3】Nat Commun:侵袭性前列腺癌中的内含子保留和剪接体研究

mRNA可变剪接(AS)的异常调控在实体瘤发展和进展中的作用仍旧不确定。

最近,有研究人员首次综合性的描述了人类前列腺癌(PCa)进化过程中的AS情况。研究人员发现,剪接异常调控的严重度与疾病进展有关,并提出内含子保留是PCa干细胞华和侵袭性的一个标志。对274个剪接调控基因(SRGs)的系统性调查发现了普遍存在的基因组拷贝数变异(CNVs),导致了PCa发展和恶化过程中大约68%的SRG基因异常表达。因此,许多SRGs是具有预后性质的。令人惊讶的是,雄激素受体能够控制剪接过程,且与其转录调控不同。在异种种植模型和原生PCa模型中,剪接体调控因子E7107能够逆转癌症恶化并抑制趋势抵抗性PCa(CRPC)。

最后,研究人员指出,他们的结果建立了由SRGs异常调控引起的异常AS情况,并且是PCa侵袭性的一个标志,剪接体可作为CRPC的治疗靶标。

【4】Modern Pathology:免疫组化和分子分析整合能够改善高等级肿瘤的诊断

前列腺腺癌和尿路上皮癌具有典型的不同的形态和免疫组化特性。然而,高等级前列腺癌和尿路上皮癌有时会明显的表现出形态特征和免疫组化特征的重复,从而导致误诊和错误治疗。该诊断瓶颈在之前经历过放疗/激素治疗的前列腺癌患者中尤其突出,这些患者随后会发展成为泌尿膀胱高等级肿瘤。

最近,有研究人员阐释了上述背景下整合免疫组化和分子分析在诊断上的应用。研究人员评估了25名高等级膀胱癌患者,且其形态特征不确定。研究发现,在21个案例(84%)中,免疫组化发现与最终的综合诊断结果是一致的。然而,在3个案例(12%)中,免疫组化诊断结果为尿路上皮癌,而基于TMPRSS2-ERG融合的分子分析鉴定为前列腺癌。1个案例在整合分析中仍旧不能确定。明显的是,21个案例中的1个案例中,TERT启动子变异和TMPRSS2-ERG融合缺失能够明显的支持尿路上皮癌诊断,但是免疫组化和分子发现整合分析却支持了具有深度MSH2和MSH6缺失的微卫星不稳定前列腺腺癌的诊断。

最后,研究人员指出,他们的发现强调了在有前列腺癌治疗史的高等级膀胱癌患者中考虑前列腺起源的重要性,即使免疫组化结果支持尿路上皮癌诊断。在部分案例中,免疫表型和分子数据的整合有助于正确地确定起源部位,并预防由于过度依赖任何单度的免疫组织化学或分子结果而导致的误诊。

作者:AlexYang   来源:MedSci原创 

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