【1】封面文章--基因编辑可治疗G6b-B突变导致的先天性巨血小板减少症和局灶性骨髓纤维化
与成人原发性骨髓纤维化（PMF）不同，
儿童骨髓纤维化罕见。既往已发现先天性（遗传型）骨髓纤维化（cMF）的存在，但其潜在遗传机制尚不明确。研究人员发现四个常染色体隐性遗传的巨血小板减少症合并局灶性骨髓纤维化的家系，其发病原因系
生殖细胞的包含巨核细胞特异性
免疫受体酪氨酸抑制模体（ITIM）的受体G6b-B发生功能丧失性突变（G6b，C6orf25或MPIG6B）。患者表现为轻到中度的出血倾向、巨血小板减少症、贫血、白细胞增多和骨髓纤维化。
除了鉴定致病基因外，G6b-B作为突变蛋白的描述潜在的暗示了骨髓纤维化的发病机制中存在异常的G6b-B巨核细胞信号转导和激活。将人类G6b基因靶向插入小鼠基因组可挽救敲除表型和所观察到的人G6b-B表达的拷贝数效应。纯合插入小鼠表达25%的人G6b-B、血小板计数稍有下降、血小板功能轻度异常；而对于杂合小鼠，仅表达12%的人G6b-B，上述表型更为严重。
【2】高风险的抗磷脂抗体综合征患者不宜用利伐沙班替代华法林抗凝
利伐沙班是替代华法林用于
房颤和静脉
血栓患者
预防血栓形成的有效且安全的药物。近日研究人员考察了其用于血栓性抗磷脂抗体综合征高危患者的效果。
本试验在招募了120位患者（利伐沙班组59人、华法林组61人）后，因利伐沙班组出现过多不良事件而提前终止。中位随访569天，利伐沙班组发生11例（19%）不良事件，而华法林组仅2例（3%）。利伐沙班组有7位（12%）患者出现血栓性事件（4位缺血性中风、3位
心肌梗死），而华法林组无一例。6位患者发生大出血，4位（7%）在利伐沙班组、2位（3%）在华法林组。无死亡病例。
【3】DUSP22重组型间变性大细胞淋巴瘤特征研究
间变性大细胞
淋巴瘤（ALCLs）是CD33阳性的T细胞非霍奇金淋巴瘤，广泛分为ALK阳性和ALK阴性两种类型。ALK阳性ALCLs持续存在ALK酪氨酸激酶基因重组，而ALK阴性ALCLs具有
临床和遗传异质性。约30%的ALK阴性ALCLs具有DUSP22重组，标准疗法可获得良好的长期预后。近日研究人员采用基因表达谱分析其分子特征。
DUSP22重组的ALCLs属于缺乏与JAK-STAT3信号（该通路在大部分ALCLs中对肿瘤生长至关重要）相关基因表达的ALCLs的一种独特的亚型。反相蛋白试验和
免疫组化研究发现在DUSP22重组型ALCLs中缺少激活的STAT3。DUSP22重组型ALCLs还过表达免疫原性癌睾丸抗原（CTA）基因，并表现出显著的DNA低甲基化。
通过药物将ALCL细胞DNA去甲基化可再现CTAs和其他DUSP22信号基因过表达。此外，与其他型ALCLs相比，DUSP22重组型ALCLs PD-L1的表达水平最低，但共刺激基因CD58和II型HLA高表达。
【4】ITIM受体G6b-B与酪氨酸磷酸酶Shp1和Shp2解偶联会破坏血小板稳态
包含免疫受体酪氨酸抑制模体（ITIM）的受体G6b-B是血小板稳态的关键调控因子。但其具体潜在机制尚不明确。G6b-B胞质尾端的ITIM和免疫受体酪氨酸转换模体（ITSM）的酪氨酸磷酸化为包含SH2域的蛋白酪氨酸磷酸酶Shp1和Shp2提供对接位点，Shp1和Shp2也是血小板合成及其功能的重要调节因子。近日研究人员对G6b-B与Shp1和Shp2解偶联的生理结果进行研究。
研究人员建立表达G6B-b突变体（ITIM的212位和ITSM的238位残基酪氨酸[Y]突变成苯丙氨酸[F]）的小鼠模型。纯合突变小鼠（G6b-B diY/F）患有巨血小板减少症，源于血小板合成减少；造血部位有大量巨核细胞和骨髓纤维化，与G6b敲除（G6b KO）小鼠的表现相似。由于包含免疫受体酪氨酸激活模体（ITAM）的胶原蛋白受体复合物GPVI-FcRγ链和凝血酶的表达量显著降低，G6b-B diY/F小鼠的血小板对胶原蛋白反应不灵敏，该效应可通过ADP共刺激血小板而得到部分恢复。与此相反，G6b-B diY/F、G6b KO和巨核细胞特异性敲除Shp2小鼠的血小板对抗体介导的包含hemi-ITAM的平足蛋白受体CLEC-2的交联反应超敏，提示G6b-B可通过Shp2抑制CLEC-2介导的血小板激活。
【5】中性粒细胞的PSGL-1和CXCR2信号协作促进深静脉血栓形成
炎症是深静脉血栓（DVT）形成的主要因素。限制小鼠下腔静脉（IVC）的血流可导致类似于人类的DVT。在这种模型上，中性粒细胞和单核细胞P-选择素依赖性黏附均可促进中性粒细胞胞外杀菌网（NETs）的释放以及组织因子的表达。但是，目前尚不明确是什么信号导致髓系细胞产生促凝效应分子。
研究人员利用超声检查和活体显微镜检查转基因小鼠发现P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）和趋化因子受体CXCR2参与滚动的中性粒细胞的传播信号，并协作诱导血流受限的IVCs中的β2整合素依赖性捕获。与既往报道不同，中性粒细胞中的PSGL-1信号不依赖L-选择素，其与包含76kDa大小的白细胞磷蛋白（SLP-76）的适配器Src同源区域上的145位酪氨酸互作（非112位或128位）。PSGL-1和CXCR2信号协作可在一定程度上通过刺激NETs释放促进血栓形成、增加血栓大小。与在中性粒细胞不同，阻断单核细胞的PSGL-1或CXCR2信号并不影响其被招募进血栓块或组织因子的表达。
来源：MedSci原创
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