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Redox Biol:"寿命标签"端粒组份的功能丧失能以独立于端粒缩短的方式诱导氧化应激

Tags: 先天性角化不全症   端粒酶   DKC1   NOP10   TIN2      作者:Emma 更新:2017-10-21

先天性角化不全症(简称DKC)也叫做Zinsser-Engman-Cole症候群,是一种罕见的进行性骨髓失能症候群。这个疾病主要有三种特征,网状皮肤色素沉着过多;指(趾)甲营养失调;口腔黏膜有白斑。于此疾病中可发现染色体端粒酶功能不良、核糖体缺乏和蛋白质合成功能异常等现象。早期死亡的原因常与骨髓失能、感染、致死的肺部并发症,或恶性肿瘤有关。患者皆可见活性低的端粒酶与长度较短的端粒DNA。

研究显示,DKC1、NOP10和TIN2的功能丧失与这个症候群有关联。它们是端粒酶(DKC1和NOP10)和保护素(TIN2)的关键组成部分,在端粒稳态中起重要作用。端粒被称为细胞寿命的"有丝分裂钟",端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素,端粒长度反映细胞复制史及复制潜能。有研究显示,端粒在决定动植物细胞的寿命中起着重要作用,细胞分裂次数越多,其端粒磨损越多,细胞寿命越短。

研究人员推测,如果DKC1,NOP10和TINF2的急性损失可以促进氧化还原不平衡,则该事件是端粒缩短尚未发生时的早期事件,因此对其进行了研究,结果显示,细胞缺少 DKC1和NOP10易受DNA损伤;急性DKC1和NOP10耗竭影响RNA的功能;氧化应激是发生在端粒缩短之前的早期事件;DKC1和NOP10基因的瞬时沉默引起了氧化应激,并且DKC1和NOP10功能的丧失是以独立于端粒缩短的方式诱导氧化应激。

其中,研究人员通过RNA干扰产生了siRNA介导(DKC1,NOP10和TINF2)细胞系,并通过mRNA和蛋白质表达分析进行了验证。细胞系均没有发生端粒缩短,H/ACA核糖核酸蛋白DKC1和NOP10的消耗通过下调TERC降低端粒酶活性,并改变pseudouridylation和核糖体生物发生。SiRNA DC细胞中除MnSOD和TRX1过表达外,还观察到GSSG/ GSH比,羰基化蛋白和氧化过氧化还原毒素-6的增加,还检测到PARP1和PARP1蛋白高水平表达。相比之下,沉默TINF2细胞没有显示用来评估氧化应激的标记的改变。

原始出处:
José Santiago Ibá?ez-Cabellos, et al. Acute telomerase components depletion triggers oxidative stress as an early event previous to telomeric shortening. Redox Biol. In Press. doi.org/10.1016/j.redox.2017.10.004

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