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PNAS:中山大学高国全团队发现,二甲双胍对KRAS突变型结直肠癌有效

Tags: 结直肠癌  二甲双胍  KRAS突变  更新:2020-5-30

对于转移性结直肠癌(mCRC)患者,尽管使用伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗,并联合抗EGFR(表皮生长因子受体)药物治疗,但总体生存率较差,尤其是那些具有KRAS肿瘤基因突变的患者。

在许多实验中,二甲双胍作为一种潜在的新型抗肿瘤药物已被报道,但其治疗活性至今尚不明确,且存在争议。

令人振奋的是,我国研究人员发现,与其他降糖药联合标准系统治疗的糖尿病KRAS突变-mCRC患者相比,使用二甲双胍的患者中位生存时间延长了37.8个月。

相比之下,二甲双胍不能改善野生型KRAS基因mCRC患者的生存期。

有趣的是,在原代细胞培养物和患者衍生的异种细胞中,二甲双胍在KRAS突变的mCRC细胞中优先积累,但不在野生型细胞中积累,这与它在KRAS突变的mCRC中的显著功效是一致的。

从机理上讲,突变的KRAS肿瘤蛋白高甲基化,并抑制多药和毒性化合物外排泵1(MATE1)的表达。MATE1是一种通过上调DNA甲基转移酶1(DNMT1),将二甲双胍从肿瘤细胞中排出的特异性泵。

因此,该研究结果提供了KRAS基因突变的mCRC患者从二甲双胍治疗中获益的证据,而靶向MATE1可能为改善二甲双胍的抗癌反应提供了一种策略。

原始出处:

Jinye Xie et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1. PNAS (2020). DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.1918845117

来源:MedSci原创 

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