无排卵性异常子宫出血有血栓病史如何治疗？

病例问答

本期《病例问答》栏目由山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：“无排卵性异常子宫出血有血栓病史如何治疗？”。

提问

女，44岁，阴道不规则流血半月，伴头晕乏力。患者3年来月经不規律，7～15/30～50天，量多，伴血块。自服达英35治疗，去年4月份发生右下肢深静脉血栓，行手术取栓治疗，并服用利伐沙班抗凝治疗。末次月经2019-06-16日，持续至今已经半月余，月经量多，伴血块，并伴头晕、乏力。体重指数26kg/m2，既往无特殊病史，不抽烟，无高血压、糖尿病及肿瘤病史。妇科检查未见明显异常。B超提示：子宮内膜厚6mm，附件未见异常。性激素检查：FSH 15.68mIU/ml，LH 8.92mIU/ml，T 1.57nmol/L，P 1.47nmol/L，E2 74.16pmol/L， PRL 180mIU/ml，血hCG在正常范围，血红蛋白：60g/L。给予输血补血治疗，血色素上升至91 g/L行诊刮术，宫腔深约8mm。病检回报：子宫内膜单纯性增生。目前怎么治疗？米非司酮治疗可行吗？

明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：

一、绝经过渡期无排卵性异常子宫出血的治疗

诊断无排卵性异常子宫出血时，首先要排除妊娠和滋养细胞疾病，区分外阴、阴道、宫颈、泌尿道及肛门的出血，限定于子宫腔内，识别出血模式，按照PALM-COEIN系统进行鉴别诊断，排除其他病因后，可考虑为排卵障碍性AUB。其中无排卵性AUB缺乏月经周期、经期的规律，往往发生急性出血，需要立即治疗。治疗分两步：第一步止血，第二步调整月经周期(长期管理)。当病人大出血或者淋漓出血数日，来到医院时医生在暂时排除器质性病变，考虑为无排卵所致后，首要任务为止血同时要把血色素恢复到正常，这就是第一步止血；当患者血止了，血色素恢复至正常后，由于很多疾病是去除不了病根的，所以这时要记住还有第二步调整月经周期，这是长期管理过程，两步缺一不可。

无排卵性异常子宫出血第一步止血有三种方法：性激素治疗、刮宫、辅助治疗。

其中性激素治疗有三种方法：①子宫内膜脱落法；②子宫内膜萎缩法；③复方短效口服避孕药。

1．性激素治疗　性激素治疗是根据血红蛋白来制定方案的。对于血红蛋白大于90g/L的患者，使用子宫内膜脱落法（使用孕激素），孕激素可以使雌激素作用下持续增长的子宫内膜转化为分泌期，并有对抗雌激素的作用。孕激素还可以促进子宫内膜间质细胞释放松弛素及其他机制，使子宫内膜疏松水肿，当停用孕激素后，发生孕激素撤退性出血，子宫内膜能完整剥脱，内膜脱落快且全面，则内膜修复的也快。据有关报道，一个非常有经验的医生刮宫后，仍然会遗留一部分内膜组织，而使用子宫内膜脱落法后，子宫内膜脱落非常完全，正因为非常完全，所以可能会导致Hb下降20～30g/L，故使用此方法时，血红蛋白不能太低，否则会造成严重的贫血，所以说用药前查血常规是很有必要的。急性出血时最好使用黄体酮注射液，因为肌注的黄体酮入血比较稳定，而口服的孕激素有肝首过效应，生物利用度低,血药浓度不如肌注黄体酮稳定。

给予肌注黄体酮注射液后，并不是不管了，此时需要在此期间观察：在肌注黄体酮时出血是否减少或者停止，停药后撤退性出血是否7天内就干净了，如果使用黄体酮期间，血量仍较多或用药后撤退性出血超过10天，则需考虑子宫内膜病变，建议宫腔镜下诊刮。如果患者肌注黄体酮后血少了或者停止了，停药后撤退性出血7天之内干净，待血干净后，做超声观察子宫内膜厚薄及是否均匀，形态是否规则。如果此时子宫内膜比较薄，则进入第二步调整月经周期。

对于血红蛋白比较低，一般情况比较差的绝经过渡期无排卵性异常子宫出血的患者，可以使用子宫内膜萎缩法，高效合成的孕激素可使子宫内膜萎缩，从而达到止血目的。

在《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》中指出：不推荐大剂量（2～3片/d）短效避孕药止血，因可能增加绝经过渡期患者的血栓发生风险。另外在《2018年国际PCOS循证指南》中：达英已经不做为PCOS 的一线用药，首推低剂量雌激素COC（如20～30微克乙炔雌二醇或当量）。

2．刮宫术　2014年我国异常子宫出血指南诊刮标准：年龄大于45岁，长期不规则子宫出血，伴有子宫内膜癌的高危因素如高血压、肥胖、糖尿病等，B超提示子宫内膜过度增厚、回声不均匀且药物治疗效果不显著的建议行诊刮术。《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》：推荐将诊刮或宫腔镜检查、子宫内膜病理检查作为怀疑有子宫内膜病变患者首次止血的治疗选择；对于近期已行子宫内膜病理检查、除外了恶性情况者不必反复刮宫。

3．辅助治疗　使用氨甲环酸、丙酸睾酮、纠正贫血等。

第一步止血治疗后，即进入第二步调整月经周期（长期管理）。如何调整月经周期呢？无排卵性异常子宫出血在排除了器质性病变后，属于Ⅱ型排卵障碍。而Ⅱ型排卵障碍的患者（绝经过渡期排卵障碍多见于卵巢储备功能降低；少见于部分甲状腺、肾上腺疾病、高催乳素血症等疾病导致的排卵障碍）是由于没有排卵，就没有孕激素的产生，子宫内膜长期在单一雌激素作用下表现为不规则出血或子宫内膜病变。所以缺什么补什么，定期补充孕激素即可（其中高催乳素血症引起的排卵障碍需要使用多巴胺受体激动剂治疗，而甲状腺、肾上腺疾病导致的排卵障碍则需要纠正原发疾病）。

为了方便大家理解，以下是我总结的绝经过渡期无排卵异常子宫出血第二步——调整月经周期时可以使用孕激素的种类：第一类是口服的孕激素：因为在调整月经周期时，使用的孕激素时间比较长，所以最好使用天然孕激素或接近天然的孕激素如：微粒化黄体酮、地屈孕酮。第二类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。

二、孕激素与血栓的关系

大家都知道与血栓相关的是雌激素，尤其是口服雌激素，但是某些孕激素也会增加血栓的风险。《2016年国际绝经学会绝经激素治疗指南》指出：某些孕激素，如甲羟孕酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。故血栓风险小的孕激素可以选择：微粒化黄体酮或地屈孕酮，也可宫腔内放置曼月乐（吸收入血很少剂量）。

三、米非司酮的机理

米非司酮是孕激素受体拮抗剂，其与孕激素受体结合的能力为孕激素的5倍，因而具有终止早孕，抗着床的作用。米非司酮用于治疗子宫肌瘤已于2014年7月经过中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市。米非司酮治疗子宫肌瘤的适应证为：子宫肌瘤较大且生长部位不利于手术者，术前应用米非司酮可以降低手术难度，同时可减少术中出血；还有一些绝经前不愿意接受手术治疗的月经过多的子宫肌瘤患者，可以使用米非司酮3个月，可显著缩小肌瘤，减少月经量[1]。

另外据有关研究，米非司酮对于异常子宫出血止血治疗也有较好疗效，但是因为其对抗孕激素，可能会导致子宫内膜增生，是否能长期用于无排卵型异常子宫出血尚有争议，至今我们所参考的我国异常子宫出血的指南中，并未将米非司酮列入治疗排卵障碍性异常子宫出血的药物之中。

四、分析病例

患者44岁，1年前曾有血栓病史。目前口服利伐沙班抗凝治疗，现阴道不规则流血半月，伴头晕乏力，体重指数26kg/m2，既往无特殊病史，不抽烟，无高血压、糖尿病及肿瘤病史。查体:血HCG在正常范围，B超子宮内膜厚6mm，给予诊刮术，宫腔深8cm，病检回报：子宫内膜单纯性增生，输血后目前血红蛋白：91g/L。

1．医生在第一步止血时选用了刮宫术，病检：子宫内膜增生不伴不典型增生。这也表明患者为II型排卵障碍，子宫内膜长期在雌激素作用下，缺乏孕激素对抗，从而导致子宫内膜病变。虽然米非司酮可以导致闭经，但是其为孕激素受体拮抗剂，此患者本身就是因为缺乏孕激素所致子宫内膜病变，再使用米非司酮拮抗孕激素，可能会加重子宫内膜病变，况且在《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》中并没有推荐使用米非司酮，所以不建议使用。目前患者第一步止血已经完成，需要进入第二步：调整月经周期，结合患者有血栓史而且目前口服伐沙班抗凝治疗，出血量多，综合考虑可以宫腔内放置曼月乐，左炔诺孕酮子宫内膜局部浓度高，吸收入血很少，所以在很好控制出血，减少出血量、纠正子宫内膜病变的同时，血栓风险也相对较低，另外需要同时给予补血治疗。

2．因为患者体重指数26kg/m2肥胖，可能已经存在胰岛素抵抗甚至糖耐量异常，需要做相关检查确诊。而这些都是子宫内膜病变的高危因素，同样也是发生血栓的高危因素。故患者还需要减肥、改善生活方式、控制体重、合理饮食、加强锻炼并积极纠正代谢性疾病。