CDE公开征求意见：儿童用药研究如何使用真实世界证据

5月18日，国家药监局药品审评中心发布通知，就《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则）公开征求意见。征求意见时间为期一个月。

真实世界证据为儿童用药研究提供新思路

儿童药品短缺与超说明书用药是全球面临的共同挑战。与成人研究相比，设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困难与挑战，使得试验难以开展或进展缓慢，因此，按照传统临床试验的设计和研究方法，严重影响了儿童药物的临床可及性以及获得足以评估儿童剂量合理性的数据。

真实世界研究是与传统临床试验互为补充、互为支撑的一种研究方法，两者的差异仅为产生数据的环境不同。应用真实世界研究的方法获得可靠数据，并形成用于支持监管决策的证据能为儿童新药研发、扩展儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供支持。

人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）于2017年8月18日发布了《用于儿科人群的医学产品的临床研究补充文件（E11（R1））》，文中介绍了真实世界证据在儿童药物研发中的应用。国家药品监督管理局于2020年1月7日发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》明确指出，利用真实世界证据是儿童药物研发的一种策略。

在我国已有成功应用案例

此前，应用真实世界数据支持药品研发和审评已有一些案例。

（1）真实世界证据支持上市后安全性证据收集

丙酸氟替卡松吸入气雾剂是Glaxo Smith Kline公司开发的吸入用糖皮质激素，已进口我国十余年用于儿童和成人哮喘。该品种利用境外≥1岁儿童临床研究证据申请扩展中国适用人群范围，从我国已批准的“≥4岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1岁儿童”。参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，该品种药理机制明确，具备可靠的境外儿童临床研究证据和国内儿科临床应用基础，用于儿科人群的临床疗效明确，经过获益风险评估，实施中国儿童临床研究豁免，批准扩展中国适用人群范围至≥1岁儿童。同时，批件要求开展上市后1~4岁中国哮喘患儿用药安全性研究，即在疗效及总体安全性无担忧的前提下，进一步充实中国更低年龄段人群扩展应用的安全性证据。

该品种按照批件要求完成了一项以监测1~4岁患儿用药安全性为目的的真实世界观察性研究，在指定医疗单位收集患儿的临床用药数据并纳入分析。严格按照该品种说明书中推荐的1~4岁患儿用药剂量及给药方法给药。除设计一般性安全性观察指标外，还针对该品种说明书中的用药风险信息，有针对性地设计了重点安全性观察指标。研究结果用于充实安全性证据，以及评估是否需要调整现行说明书信息。

（2）真实世界证据支持外推剂量合理性

布洛芬注射液是非甾体类解热镇痛药物，剂型为注射液，静脉滴注给药，仿制境外上市的原研药开发。该品种首先批准用于中国成人，在上市一段时间之后，申请通过豁免中国儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应症。该品种参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，提供了较为完整的资料证据，最终通过实施上市前的临床研究豁免，获得了儿童适应症的批准。

该品种为仿制药，使用原研药完成的儿童临床研究为数据基础，采用儿科外推建模模拟推测出我国儿童剂量。虽然，数据来源清晰、质量可靠、分析科学，提供了支持我国儿童用药方案的证据，但考虑到缺乏我国患儿直接参与研究的资料，仍需在上市后开展我国患儿剂量合理性的验证。通过咨询儿科临床专家获悉，在我国临床实践中，静脉用解热镇痛药的主要应用人群为急症低龄患儿，即病情紧急且无法配合口服的人群，此类人群既是该品种最主要的获益人群，同时也是用药风险最高的人群。因此，该品种的批件中要求上市后开展低龄患儿真实世界研究，在获益最大且风险最高年龄段人群（低龄患儿）中完成剂量合理性验证。研究结果用于巩固外推结论，以及评估是否需要调整现行说明书信息。

真实世界证据使用范围或进一步可扩大

《指导原则》介绍了真实世界研究的应用范围和真实世界证据的应用时机，阐述了真实世界研究与传统临床试验的关系，例举了真实世界证据支持儿童药物研发的案例，最后提出需要注意的问题。

《指导原则》明确，真实世界研究的应用范围主要有提供安全性证据、支持用药方案优化、长期临床获益的评价、提供剂量依据或者验证剂量合理性等。

真实世界证据并非简单的数据采集，而是在真实医疗环境中获得质量可靠的数据，对药物相关的具体问题进行解答。因此，真实世界证据的应用时机由具体问题所决定。《指导原则》指出，真实世界证据常见的应用时机包括长期用药风险监测，如药物对儿童生长发育的影响；为满足儿童多样化需求的合并用药、合并用食物等研究；临床实践中已积累大量数据，预期可以提供针对具体问题的充分证据，如超说明书使用剂量的安全有效性数据、合并用药数据等；经过外推模型确定的儿童剂量，在外推可靠性高，安全性风险小的情况，可作为批准或条件性批准的验证证据；难以在某年龄段人群中独立开展RCT或某年龄段人群无法参与关键RCT，如早产儿、新生儿等。

应严格按照有关技术要求执行

《指导原则》指出，作为临床研究的一种形式，以获得真实世界数据为目的的研究项目同样需要遵循临床研究的一般原则，以及儿童临床研究的特殊考虑，按照ICHE11（R1）指南及我国公布的相关技术要求执行。

在儿童药物研发中使用真实世界数据时，需要特别关注数据的来源与质量，通过合理的设计及科学的统计分析方法，将真实世界数据转化为真实世界证据，为支持儿童合理用药信息提供可靠依据。

相比成人群体，针对儿童的基础研究与临床研究相对有限，可能导致某些关键领域的知识或信息不足或缺陷。在应用真实世界证据时，需特别关注儿童相关的发育生理学、病生理学、药理学、治疗学知识与信息的掌握。

真实世界证据在儿童药物研发中的应用面临可行性问题，包括儿科临床信息资源与网络化建设能否满足数据采集与分析的要求，以及研究单位是否具备信息采集的条件等。此类问题可能对证据质量造成影响，应在儿童药物研发计划中予以考虑。

使用真实世界证据支持儿童药物研发正处于逐步建设与完善阶段，鼓励药物研发者与临床研究者就真实世界证据在儿童药物研发中的应用问题与药品监管机构保持良好沟通，以建立更广泛的共识。

原始出处：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315079
《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》.doc