SETD2是H3K36的甲基转移酶,它的在复发的急性淋系白血病和MLL相关急性白血病的中表达水平明显升高。研究者通过在等基因白血病细胞系和小鼠白血病中条件性敲除Setd2,研究Setd2突变对白血病细胞化疗药物敏感性的影响. SETD2突变会导致白血病细胞对DNA损伤药物,例如阿糖胞苷、6-硫代鸟嘌呤、多柔比星以及依托泊苷的耐药,但是对非DNA损伤药物例如左旋门冬酰胺酶并没有耐药作用。H3K36me3是DNA损伤应答通路上的一个组成部分,SETD2突变会破坏DNA损伤(DNA damage response,DDR)应答以及钝化由毒性化疗药物诱导细胞凋亡。
基因组上SETD2突变较多的区域与DDR集中的区域相一致,通常具有较多H3K36me3修饰的基因组位点的突变率较低。条件性失活杂合子小鼠模型体内Setd2能够缩短MLL-AF9诱导白血病发病的潜伏期,并且会使小鼠对阿糖胞苷产生耐药性,但是Setd2缺失的纯合子小鼠明显延迟了白血病的发生。而使用H3K9/36me3去甲基化酶KDM4A抑制剂JIB-04能够提高白血病细胞H3K36me3的水平以及对阿糖胞苷的敏感性。这个研究阐明了SETD2改变是白血病抵抗以损伤DNA为杀伤癌症细胞策略的化疗药物的分子机制,这与缺失DNA损伤应激的结果一致,并且寻找到了靶向治疗SETD2缺失白血病的策略。
原味出处:
Mar B G, Chu S H, Kahn J D, et al. SETD2 alterations impair DNA damage recognition and lead to resistance to chemotherapy in leukemia[J]. Blood, 2017, 130(24): 2631-2641.DOI: 10.1182/blood-2017-03-775569.javascript:void(0);/*1513670143263*/
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