Circulation：心律失常性心肌病发生前的右心室Ca2+稳定失衡和连接蛋白43功能丧失

Tags: 右心室 Ca2+ 连接蛋白43 心肌病心律失常作者：MedSci 更新：2019-09-23

Plakophilin-2 (PKP2)是一种经典的桥粒蛋白。PKP2突变与大多数基因阳性的心律失常性右室心肌病有关。更好地理解PKP2的心脏生物学有助于阐明PKP2缺乏引起的心律失常和心肌病事件的机制。Kim等人尝试捕捉新发型心律失常/心肌病的早期分子/细胞事件。

研究人员通过多种技术来研究心肌特异性、他莫西芬激活的、PKP2敲除小鼠（PKP2cKO）来源的细胞/组织的功能和结构特性。

PKP2cKO小鼠左心室心肌细胞的大部分特性与对照物明显差别，相反，PKP2cKO小鼠右心室（RV）心肌表现为Ca2+瞬态的振幅和持续时间增加，细胞质和肌浆网Ca2+增多，自发Ca2+释放事件的频率增加。研究人员还观察到RV心肌细胞有早期和延迟的瞬态变化，Langendorff灌流心脏对心律失常的敏感性增加。此外，PKP2cKO-RV细胞中的ryanodine受体2的一个调控Ca2+门控的结构域表现为Ca2+敏感性增强和优先磷酸化。他莫西芬治疗后14天，RV和左心室的RNA丰度无相关差异，在对照组和PKP2cKO细胞中也无相关差异。相反，研究人员发现RV为主的细胞膜通透性增加可促进Ca2+进入细胞。连接蛋白43消融术可减少细胞膜通透性的增加、胞质Ca2+的积累、自发性Ca2+释放频率的增加，并减轻房颤早期功能障碍。用GAP19阻滞连接蛋白43半通道可[Ca2+]i稳态正常化。蛋白激酶C抑制可使自发性Ca2+释放正常化。

PKP2缺失可导致RV为主的心律失常(Ca2+失调)，发生在心肌病之前；这，至少部分是由连接蛋白43依赖性膜导管介导的，并可被蛋白激酶C抑制剂抑制。考虑到不对称性Ca2+失调先于心肌病，研究人员推测RV肌细胞Ca2+处理异常可能是后期观察到的总体结构变化的触发因素。

原始出处：

Joon-Chul Kim，et al.Disruption of Ca2+i Homeostasis and Connexin 43 Hemichannel Function in the Right Ventricle Precedes Overt Arrhythmogenic Cardiomyopathy in Plakophilin-2–Deficient Mice.Circulation. 2019；140：1015–1030

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