NEJM：基因组和外显子组测序的临床指南

谁也没想到基因组测序技术这么快就进入了临床实践。现在，已经不少医生在测序的帮助下解决了之前难以确诊的疾病，尤其是罕见的儿童疾病。两位著名学者在六月十九日的《新英格兰医学》杂志上发表文章，为医生们提供了测序临床应用的入门指南，帮助他们更有效的利用这一新技术。

“这篇文章为医生们提供了可以遵循的基本准则，”美国国立人类基因组研究所（NHGRI）的主管EricD. Green博士说。文章的作者是NHGRI的Leslie G. Biesecker和哈佛医学院的Robert C. Green。

文章指出，现在已经有数千名医生为患者制定了基因组或外显子组（CGES）测序的临床方案。据Biesecker估计这样的检测今年将达到一万例，明年还会有更多。“人类基因组计划所用的先进技术，已经成为了诊断和治疗的实用工具，”Dr. Biesecker说。“十年前人们肯定无法想象，基因组或外显子组测序能够用于数以万计的患者。”去年NEJM上发表的一项研究显示，大约有25%的患者通过外显子测序找到了遗传病因。测序技术已经帮助人们鉴定了多种疾病的致病突变，包括腓骨肌萎缩症（Charcot Marie Toothdisease）、智力障碍、神经疾病、代谢疾病、癫痫、心肌病、癌症和肌萎缩侧索硬化（ALS）。“将基因组测序整合到医疗程序中，是医学史上的一个重要转折点，”MedSeq™计划的领导者Dr. Robert Green说。“我们这篇文章主要针对的是，用测序技术确诊疑难杂症，而这还只是个开始。测序技术可以帮助我们将医疗变得更加个性化，实现更好的预防性护理。”


医生们首先需要理解的是，外显子测序不能回答所有的疑问，也不一定对每个人都适用。这篇文章为医生提供测序之前需要了解的必要信息，指引他们在测序的帮助下确诊疾病。例如：
•尽管被称为全基因组或全外显子祖测序，但这些技术并不能百分百覆盖基因组或外显子组。基因组或外显子组测序最适合检测单核苷酸突变，或者不超过8-10bp的序列变动，不适用于致病性的重复序列或者长片段删除。
•因为单基因突变患上某种罕见疾病的患者，最能够从这些测序技术中获益。医生们在制定外显子测序计划之前，应该先分析患者的家族病史，并广泛查阅相关文献。当然，患者还要先签署知情同意书。
•外显子组测序并不意味着就一定可以确诊。从平均数据来看，大约只有25%的测序确诊了致病突变，在大多数情况下并为提供足以确诊的信息。而且因为外显子测序并未覆盖全部序列，阴性结果也不一定能完全排除某种遗传学病因。
•绝大多数情况下，找到致病突变并不意味着能够治愈患者。即便如此，外显子测序仍然很有用。难以确诊的疾病往往需要昂贵而漫长的筛查，而外显子测序可以在短时间内结束这个折磨人的过程。
•分析测序数据可能获得意外的收获，例如，发现与主要病症无关的致病突变。这时医生们可以根据需要对患者进行医疗监控，或者采取必要的治疗措施。
•当测序未能得出确定结论时，患者们往往会大失所望。因此，帮助患者及其家人正确看待测序结果是很重要的。

“我们认为，如果医生们愿意去花时间去了解这些技术，就会愿意使用它们，” Dr. Biesecker解释道。Biesecker总结道，在选择进行测序之前，医生们必须先了解哪些疾病适合测序，什么样的家族病史意味着单基因疾病，在测序提供了几个潜在致病基因时应该怎样解读。
有人认为，将基因组和外显子测序用于临床的时机还未成熟，很多医生还没有充分意识到这种技术的优点和不足。作者们指出，不论时机成熟与否，已经有医生在为患者提供基因组和外显子组测序，而测序在临床上的使用只会越来越多。

原始出处：
Biesecker L.G. and Green R.C.Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing.N Engl J Med 2014; 370:2418-2425