2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病定义和诊断的全球策略解读

1998 年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制订慢阻肺的管理推荐。第 1 版慢阻肺诊断、治疗及预防的全球策略于 2001 年发布，2006 年和 2011 年分别根据已发表的研究进行了全面修订。GOLD 2011修订版的修订分别于 2013年 1 月、2014 年 1 月、2015 年 1 月和 2016 年 1 月发布，国内呼吸领域相关专家亦分别对其进行了解读。2015—2016年，GOLD 科学委员会发现关于慢阻肺的病理生理、诊断、评估和治疗方法有较多的新内容，因此需要进行全面修订，由写作委员会制定各章节的大纲，2016 年 9 月，GOLD 科学委员会对各章节进行审阅，然后送至 GOLD 科学委员会之外的 10 名专家提出建议并进行修改。GOLD 2017 作为第 4 次全面修订，于 2016 年 11月 16 日在美国费城举行的 GOLD 慢阻肺全程管理会议上发布。GOLD 2017 共分为六章，去掉了附录中关于哮喘慢阻肺重叠综合征部分。本文对其重要更新内容进行简介和解读。

1 慢阻肺定义和概述
要点 ：
• 慢阻肺是一种常见的以持续呼吸系统症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（ 或） 肺泡异常有关。
• 最常见的呼吸症状包括呼吸困难、咳嗽和（或） 咳痰。这些症状可能未被患者报告。

• 慢阻肺最主要的危险因素是吸烟，但其他的环境暴露，如生物燃料暴露和空气污染也具有促进作用。除环境暴露外，宿主因素也可促进个体发展为慢阻肺，包括基因异常、肺发育异常及加速老化。
• 慢阻肺可能间断出现呼吸症状急性恶化，称为急性加重。
• 大多数慢阻肺患者同时伴随重要的慢性疾病，从而增加了致残率和病死率。

1.1 慢阻肺定义 慢阻肺是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和（ 或） 肺泡异常引起的。与既往定义不同的是，GOLD 2017 增加了“持续性呼吸道症状” ，一方面有助于同哮喘鉴别，当患者因为呼吸道症状加重来医院就诊，临床医生需要判断是急性呼吸道疾病还是慢性呼吸道疾病的急性加重 ； 另一方面，在流行病学调查中发现有一部分患者无明显呼吸道症状但存在气流受限，称之为“无症状慢阻肺” ，对于这部分患者临床医生应仔细询问病史，以确定这些患者是真的“无症状” ，还是因为活动后呼吸困难从而减少了活动强度而表现为假的“无症状” ，从而有助于慢阻肺的诊断、评估及制订个体化治疗方案。引起气流受限和临床表现的病因、发病机制及病理学如图 1 所示。
1.2 肺功能正常的吸烟者存在临床症状和影像异常 GOLD 2001 引入了“GOLD 0 期”这一概念，是指肺功能无气流受限，但有慢性咳嗽、咳痰症状的患者，旨在预测这些患者未来很可能会发展为慢阻肺。然而，由于缺少足够的证据显示 GOLD 0 期患者极有可能发展为慢阻肺，于是 2006 年 GOLD取消了这一分期概念。近年来，慢阻肺是否应包括GOLD 0 期再次引起学界的热烈讨论。2016 年美国胸科学会年会与全国慢阻肺学术会议均有关于这一话题的正反方辩论。GOLD 2017 增加了 2 篇重要文献，作为慢阻肺重要的研究——SPIROMICS，2016年“吸烟肺功能正常人群症状的临床意义”一文发表于《 新英格兰医学杂志》，发现现症吸烟者或戒烟者肺功能正常但有症状的人群存在急性加重、 活动受限、高分辨率 CT 下气道增厚以及第一秒用 力 呼 气 量（ forced expiratory volume in first second ，FEV 1 ）、用 力 肺 活 量（ forced vital capacity ， FVC ） 轻度降低的证据，在目前没有任何循证医学证据支 持的情况下，这部分患者使用一些治疗呼吸道疾病 的药物。此外，另外一项研究结果显示，临床上有明 显呼吸系统症状的现症吸烟者和戒烟者肺功能检查可 能正常，但胸部 CT 却显示存在一定程度的气道壁增 厚、肺气肿以及气体陷闭，此外，患者 FEV 1 也出现 轻度下降，但尚未达到慢阻肺的肺功能诊断标准 。

慢阻肺的诊断和治疗前移，是将来慢阻肺防控的突破点。 单一肺功能检测手段对慢阻肺的诊断是远远不够的，如何全面地诊断、评估慢阻肺以及药物干预对 GOLD 0 期的临床意义如何，在原有 GOLD 0 期定义的基础上丰富其内容，可能更具有临床价值。 当然，这些问题需要更多的研究来解决。

1.3 影响疾病发生发展的因素 慢阻肺是遗传-环境相互作用导致的疾病，包括基因、年龄、性别、肺生长发育、颗粒物暴露、社会经济因素、哮喘、气道高反应性、慢性支气管炎、感染等因素。
GOLD 2017 新增内容包括 ：

（ 1） 非吸烟慢阻肺患者 ： 吸烟是慢阻肺的重要危险因素，但仅有不足 50% 的重度吸烟者发生慢阻肺。与吸烟慢阻肺患者相比，非吸烟慢阻肺患者症状更少，病情更轻，全身炎症负担较小。而且，这些患者与无气流受限患者相比，发生肺癌、心血管合并症的风险并未增加，但其发生肺炎和死于呼吸衰竭的风险增加。
（ 2） FEV1 随时间变化的曲线具有异质性 ： 3项不同的队列研究发现，50% 的慢阻肺患者是由于FEV1 随时间加速下降而引发的慢阻肺，另外 50%的患者是由于异常肺生长发育而引发的慢阻肺，但其 FEV1 随时间下降速率正常（ 图 2），进一步说明了遗传与个体环境暴露和危险因素之间的相互作用在慢阻肺发病中的作用 。

（ 3） 颗粒物暴露： 1项横断面观察性研究显示，男性和女性自我报告暴露于工作粉尘和烟雾不仅与气流受限和呼吸道症状增加相关，而且 CT 扫描也显示出更多的肺气肿和气体陷闭。空气污染对肺成熟和发育具有重要影响，例如，儿童健康研究发现，来自于室外二氧化氮（ NO2） 和颗粒物气动粒径＜ 2.5 μm（ PM2.5） 高水平社区的儿童出现肺功能下降（ 定义为 FEV1 ＜ 80% 预测值） 的可能性是NO2 和 PM2.5 最低水平社区的近 5 倍，外界 NO2 和PM2.5 水平的下降明显降低肺生长受损的风险。
1.4 慢阻肺发病机制
（ 1） GOLD 2017 对慢阻肺的炎性细胞进行了阐述 ： 慢阻肺以外周气道、肺实质和肺血管中巨噬细胞增加、活化的中性粒细胞增加以及淋巴细胞 [ 包括 Tc1、Th1 细胞、Th17 细胞、3 类固有淋巴细胞（ ILC3） ] 增加为特征。部分患者也可能出现嗜酸性粒细胞、Th2 细胞或 2 类固有淋巴细胞（ ILC2） 细胞增加，尤其是当临床上存在慢阻肺与哮喘重叠时。上述炎性细胞和上皮细胞及其他结构细胞共同释放多种炎性介质参与慢阻肺的发病。
（ 2） 增加了细支气管周围和间质纤维化 ： 慢阻肺患者或无症状吸烟者中存在支气管纤维化和间质改变。吸烟者或慢阻肺有气道炎症的患者会产生过量的生长因子。炎症可先于纤维化发生或气道壁反复损伤本身导致肌纤维组织过度增生，从而促进小气道气流受限的发生，最终导致闭塞，继发肺气肿。

2 慢阻肺诊断与评估
要点 ：
• 凡有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状，和（ 或） 有危险因素接触史者，均应考虑慢阻肺的可能。
• 肺功能检查是确诊慢阻肺的必备条件。如支气管扩张剂后 FEV1/FVC ＜ 70%，可确定存在持续气流受限。
• 慢阻肺评估的目标在于确定气流受限程度、疾病对患者健康状况的影响、远期不良风险（ 如急性加重、住院或死亡），从而用以指导治疗。
• 慢阻肺患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、肺癌等慢性病。这些合并症是影响患者住院和死亡的独立危险因素，因此，对慢阻肺患者均应积极寻找合并症，并给予正确治疗。
2.1 肺功能是慢阻肺诊断的金标准，对高危人群应进行肺功能筛查 对任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和（ 或） 有危险因素接触史的患者均应考虑慢阻肺的临床诊断。肺功能检查是诊断慢阻肺的必备条件，如支气管扩张剂后 FEV1/FVC ＜ 70%，可确定存在持续气流受限。与 FEV1/FVC 的正常值下限相比，采用 FEV1/FVC 固定比值来定义气流受 限，对于老年人（ ＞ 65 岁），会导致过度诊断 ； 对 于年龄＜ 45 岁的人群，尤其是轻度慢阻肺患者，则会导致漏诊。由于慢阻肺的诊断不仅参考肺功能指标，还包括临床症状和危险因素接触史，实际上采用 FEV1/FVC 固定比值作为慢阻肺诊断标准导致患者误诊和过度治疗的风险毕竟是有限的，诊断的简单性和一致性对于繁忙的临床医生至关重要。因此，GOLD 倾向于支持使用 FEV1/FVC 固定比值诊断超过正常值下限。目前不推荐对无危险因素接触史和无症状的个体进行肺功能筛查，但是对那些具有症状或危险因素接触（ 例如＞ 20 包 / 年的吸烟或反复发生的肺部感染） 者，慢阻肺的诊断率则相 对较高，因此对这部分人群，肺功能筛查可能是早期诊断的一种方法。

2.2 依据症状和急性加重史对慢阻肺进行综合评估 GOLD 2011 更新版提出了 ABCD 综合评估方法，增加了患者报告预后指标的内容，并强调了在慢阻肺管理中预防急性加重的重要性，较之前仅依据肺功能分级有很大的进步。自 2011 年实施ABCD 分级系统后，相关研究结果包括 ： ①选择不同症状评估方法 [ 呼吸困难指数（ mMRC） ︰慢阻肺评估测试（ CAT） ] 会影响患者分组 ； ②GOLD 四组的比例取决于研究的特定人群，C 组比例始终最少；③各组间除了定义、合并症不同之外，在某些临床、功能、影像及生物学特征方面亦存在差异 ； ④ B 组合并症和持续全身炎性反应比例最高 ； ⑤新分类系统和运动能力相关 ； ⑥经过一段时间，A 组和 D 组相对稳定，B 组和 C 组变异较大 ；⑦随访期间能很好地预测急性加重 ； ⑧在预测死亡率方面结果不一致 ； ⑨ B 组患者病死率和住院率始终与 C 组患者相似 ； ⑩采用新的 GOLD 病情评估方法，（ 意大利） 全科医生的处方更恰当 ； ⑪一项在欧洲 5 个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患者（ A 组和 B 组） 会经常不恰当地应用吸入激素和支气管扩张剂治疗 ： ⑫在亚洲人群中，GOLD 能中度预测急性加重和死亡率。然而这种方法也有很多局限性 ： ①综合评估方法对于慢阻肺患者死亡率的预测和其他重要预后指标的预测价值并不优于肺功能检查。② C 组和 D组预后由肺功能和急性加重史 2 项指标决定，存在混乱，存在 3 个亚组，C1 和 D1 组以单纯肺功能下降为主，C2 和 D2 组以单纯急性加重频率增加为主，C3 和 D3 组同时伴肺功能下降和急性加重频率增加，人群研究发现 C1 和 D1 组占绝大多数，对这些亚组需要区分不同的治疗方案。③ FEV1 在人群水平能够预测重要的临床预后，如死亡率、住院次数，从而指导非药物治疗（ 如肺减容或肺移植术）。然而，在个体水平，FEV1 就失去了精准，并不能单独应用其指导治疗。④在某些情况下，例如住院或急诊就诊，根据患者症状和急性加重史而不依赖肺功能，临床医师即可给予初始治疗方案。基于这些原因，同时为了保持一致性和便于临床医师操作，GOLD 2017 对慢阻肺综合评估方法进行了修改，将肺功能分级由 ABCD 分组中单独列出，综合评估仅包含症状和急性加重史。因此，在评估过程中，根据患者肺功能决定气流受限严重度分为GOLD 1 ～ 4 级，然后进行症状和急性加重史评价将患者分为 A—D 组，这两部分内容均能反映症状负担和急性加重风险，用于指导治疗。 因此，这一评估方法有助于根据患者在特定时间的症状给予精准的治疗推荐。GOLD 2017 评估方法见图 3。举例说明 ： 2 例患者，FEV1% ＜ 30%，CAT ＝18，其中 1 例患者既往 1 年未出现急性加重，另 1例患者既往 1 年出现 3 次急性加重。如果按照既往的评估方法，2 例患者均为 D 组。按照新的评估方法，出现 3 次急性加重者应列为 GOLD 4 级，D 组，治疗策略为 ： 减少急性加重 ； 而未出现急性加重的患者应列为 GOLD 4 级，B 组，治疗策略为 ： 除药物治疗和肺康复，可选择肺减容术、肺移植或肺大疱切除术。GOLD 2017 评估方法需要注意的问题 ：
（ 1） 症状评估 ： 在评估过程中，应注意某些患者气流受限水平和症状之间存在明显不一致的情况，应进一步评价呼吸力学 （ 肺功能）、肺结构 （ CT）、合并症（ 如缺血性心脏病） 对患者症状的影响。某些患者由于气流受限而减少体力活动的水平，会导致低估症状的严重程度。此时可以进行运动试验 （ 如6 分钟步行距离），以此反映患者的活动受限程度，需要加强治疗。

（ 2） 急性加重风险评估 ： 患者既往急性加重史是未来急性加重的重要预测因素，但真实世界中50% 的慢阻肺急性加重存在未报告情况。中国具有自己的国情，部分患者急性加重较严重，但由于经济原因未至医院急诊就诊或住院治疗 ； 部分患者未达到住院标准，因医保报销而住院治疗。目前缺乏急性加重诊断的生物标志物，对于急性加重频率的判断仍然存在一定的主观性，因此在临床上需要密切随访患者。
（ 3） 按照 GOLD 2011 标准分组的绝大多数 C 组和 D 组患者仅存在肺功能下降，按照 GOLD 2017 标准将被分至 A 组和 B 组，这些患者与 FEV1% ≥ 50%的患者在临床特征方面应存在差别，但目前的 ABCD评估方法并未考虑在内，是否合理有待商榷。
2.3 血嗜酸细胞可作为预测发生急性加重的生物标志物，指导慢阻肺稳定期吸入激素的个体化治疗在急性加重风险的判断中，GOLD 2017 通过几项临床研究的事后分析， 明确了血嗜酸细胞在急性加重发生风险判断中的价值，其可作为一种重要的生物标志物。 第 1 项研究是 WISDOM 研究，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗及氟替卡松（ 1000 μg/d） 三药联合吸入治疗 6周后，在 12 周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂为后盾，不会增加中重度慢阻肺患者急性发作风险。然而，临床上需要鉴别哪些患者能够安全地撤除糖皮质激素（ 降阶梯），哪些患者更能从糖皮质激素治疗中获益（ 升阶梯）。 WISDOM 研究事后分析发现，血嗜酸细胞≥ 300 cells/µl 或≥ 4% 的患者占 20%，继续使用吸入激素可以降低这些患者中或重度急性加重的发生率，80% 的患者血嗜酸细胞＜ 4% 或＜ 300cells/µl，并未因为使用吸入激素而使急性加重风险降低。第 2 项研究是对维兰特罗 25 μg/ 糠酸氟替卡松 50/100/200 μg ︰维兰特罗单药（ 每日 1次） 用于 1 年内有急性加重的中至重度慢阻肺患者的效果研究进行的事后分析，共纳入 3177 例患者，2066 例（ 66%） 基线嗜酸细胞≥ 2%，以 2%为宽度分层，与单药比较，在嗜酸细胞＜ 2% 的患者中，联合用药降低急性加重达 10%，在≥ 2% 的患者中降低急性加重达 29%（ 2% ～ 4% 为 24%，4% ～ 6% 为 32%，≥ 6% 为 42%） 。第 3 项研究是 FORWARD 研究，比较了丙酸倍率米松 （ BDP）/延胡索酸福莫特罗（ FF） 100/6 μg ︰ FF 12 μg 两吸，每日 2 次，治疗有急性加重史的严重慢阻肺患者的临床效果，随访 48 周，结果显示 BDP/FF降低 28% 的急性加重率。对 FORWARD 研究的 事后分析显示，根据血嗜酸细胞计数水平进行分 层， BDP/FF 组加重率为 0.75 ～ 0.87 ，而 FF 组则 有嗜血酸细胞计数水平越高、加重率越高的趋势，最高组为 1.39 次 / （ 人 • 年），而该组 BDP/FF 较 FF 低 46% ，其中嗜酸细胞＞ 110 cells/μl 的患者占 75% 。 这表明血嗜酸细胞是慢阻肺患者对激素治 疗反应的潜在标志物，可指导降低急性加重的治疗 策略。今后应进行前瞻性研究来验证血嗜酸细 胞对吸入糖皮质激素（ inhaled corticosteroid ， ICS ） 效应的预测作用，以及血嗜酸细胞预测急性加重发 生风险的阈值。 ICS 对高嗜酸细胞慢阻肺患者的作 用机制尚不清楚。