恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种少见的起源于胸膜间皮细胞的原发肿瘤，多发生在50~70岁，男性多见。其发病率较低，占胸膜肿瘤的5%，仅占全部恶性肿瘤的0.02%~0.04%[1]。该病起病隐匿，接触石棉为首要致病因素，与其细胞毒性可诱导产生活性氧（ROS）导致氧化应激作用有关[2]。最新研究显示石棉诱导DNA甲基化修饰与发病密切相关[3]。其他致病因素包括矿物纤维、电离辐射和猿猴空泡病毒40（SV40）等[4]。MPM与石棉接触的时间和浓度有关，与吸烟无关。目前治疗方式主要为化疗，顺铂联合培美曲塞是最常用的化疗方案。文章就MPM诊治现状与进展作一综述。
1 MPM的诊断现状
MPM起病隐匿，早期无明显症状，出现症状后多为病程晚期，且症状无特异性。典型
临床表现有：咳嗽、发热、胸闷气促、呼吸困难、胸痛、肩背痛、胸腔积液。胸痛为持续性，多为侵及神经及胸壁引起的弥漫性疼痛。全身症状如体质量下降和乏力，多提示预后不良。
1.2 影像学
诊断MPM患者影像学多缺乏特异性表现。CT是最主要的临床检查方法，主要表现有：胸膜增厚、胸膜肿物、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、肺肿物等。CT具有较高的诊断价值，但难以区分良性弥漫性胸膜增厚和MPM，以及原发胸膜肿瘤和
肺癌胸膜转移。B型超声检查对胸腔积液和胸膜肿物的鉴别具有较高灵敏性，且适合胸腔积液患者的穿刺引流。PET-CT在良、恶性胸膜肿瘤的鉴别和发现胸腔内外转移淋巴结及远处转移灶上具有较大优势，对肿瘤的分期及治疗后复查有着更准确的判断。磁共振成像（MRI）在鉴别胸内筋膜和横膈局部浸润灶、评估对周围组织和器官的侵犯上有较高价值。
1.3 血清标志物
目前尚无特异性血清标志物用于MPM
早期筛查和诊断、疗效及预后评估。常用肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、NSE、CYFRA21-1、CA153等的特异性及灵敏性均较低。可溶性间皮素相关肽（SMRP）目前研究较多，SMRP特异性较低，且假阳性率较高，在检测上皮型MPM术后的复发上具有一定价值[5]。纤维蛋白3具有较高灵敏性和特异性，值得临床进一步研究[6]。
1.4 细胞学与组织病理学检查
有胸腔积液症状的患者可行胸腔积液行细胞学检查，但其敏感性欠佳。MPM确诊有赖于组织病理学检查，获取方法包括B型超声或CT引导下经皮穿刺、胸腔镜及开胸等活组织检查。穿刺活组织检查诊断率低，且肿瘤细胞易通过针道播散转移。开胸手术创伤大，较多患者难以耐受。胸腔镜可全面检查胸膜情况，获取组织充分，检出率高，且较开胸创伤小，同时可进一步处理胸腔积液与病变胸膜，行肿物切除手术或胸膜粘连固定术。
1.5
免疫组织化学检查
MPM确诊需借助
免疫组织化学检查，无单一抗体对MPM的诊断有高特异性与灵敏性。依据各抗体阳性表达率、特异性及灵敏性，以下抗体组合套餐可作为诊断MPM首要选择：细胞角蛋白5/6（CK5/6）、间皮细胞（MC）抗体、钙视网膜蛋白（CR）、表皮生长因子受体（EGFR）、波形蛋白（Vimentin）。甲状腺转录因子1（TTF-1）和CEA于MPM中几乎不表达，可作为诊断MPM的阴性对照的首选抗体。p16基因的缺失是最近的研究热点，具有较高的特异性与灵敏性。研究表明，位于9p21的p16/CDKN2A基因的纯合性缺失在MPM中高达80%，可用于诊断MPM，且提示预后不佳[7]。
2 MPM的治疗策略与进展
2.1 手术治疗
大多数患者在确诊时已属晚期，且很难在术前对患者进行准确分期。对于临床Ⅰ~Ⅲ期MPM（上皮样型）且可以耐受手术的患者，推荐考虑手术切除。外科手术是MPM唯一的治愈手段，手术方式可分为根治性手术和姑息性手术。胸膜外全肺切除术（EPP）和减瘤胸膜剥脱术/胸膜切除术（P/D）是根治性手术的2种手术方式。EPP主要适用于活组织检查为非肉瘤样MPM；Ⅰ、Ⅱ期与选择性Ⅲ期MPM患者，可通过切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜等以切除半侧胸廓内所有肉眼可见的肿瘤，并行淋巴结清扫，以达到根治肿瘤的目的[8]。手术治疗有控制胸腔积液、缓解肺不张症状及减轻胸壁疼痛的作用，缺点是手术范围大，适应证少，术后并发症多。一项纳入1 512例P/D患者和1 391例EPP患者的荟萃分析指出，EPP短期死亡率明显高于P/D，但两者的术后2年死亡率差异无统计学意义[9]。一项纳入1 307例患者大型回顾性研究指出，接受P/D和EPP患者中位生存期分别为19个月和16个月[10]。因多数晚期患者无根治性手术机会，临床上多进行姑息性手术治疗，如胸膜固定术、不完全的胸膜剥脱术等，可有效控制恶性胸腔积液的产生并改善症状。手术可通过开胸或电视辅助胸腔镜手术进行，且越来越多的资料显示胸腔镜能更好控制症状和改善生存期。
目前，化疗、手术和半侧胸廓放疗的三联疗法已用于MPM患者。据报道，对于完成三联疗法的患者，中位生存期高达20~29个月[11]。新的术中辅助治疗包括术中加热化疗（HIOC）、术中加热聚维酮碘（PVP-I）和光动力治疗（PDT），显示出一定效果[12]，值得进一步研究。
2.2 化疗
MPM推荐使用顺铂、培美曲塞的一线联合方案，并且是目前获得美国食品药品监督
管理局（
FDA）批准的唯一方案。一项Ⅲ期随机试验评估了顺铂、培美曲塞与单独顺铂治疗的患者，与单纯使用顺铂（17%）相比，缓解率提高到41%，中位总生存时间显著延长，分别为12.1个月和9.3个月[13]。根据该试验和FDA批准，美国国立综合癌症网络（NCCN）专家组推荐顺铂联合培美曲塞（1类）治疗MPM患者。一项1 704例MPM患者接受顺铂、培美曲塞或卡铂、培美曲塞的研究显示，对于一般情况差的患者，卡铂、培美曲塞方案是更好的选择[14]。
对于不能使用培美曲塞的患者，吉西他滨、顺铂可能是有用的，一项Ⅱ期临床研究发现，吉西他滨联合顺铂的一线治疗缓解率12%，中位无进展生存时间为6个月，中位总生存期为10个月[15]。临床研究表明长春瑞滨也具有一定作用[16]。一项研究比较了顺铂联合雷替曲塞与顺铂联合培美曲塞的疗效，两者在总缓解率、中位无进展生存时间及中位生存期差异均无统计学意义[17]。目前欧洲及加拿大已批准雷替曲塞用于MPM患者的治疗。
虽然标准的一线化疗方案早已确立，但对于一线化疗的使用周期仍未十分明确。有研究显示，53%的患者可接受顺铂联合培美曲塞化疗6个周期[18]。几乎所有接受过一线化疗的MPM患者均会复发，目前仍然没有确切MPM的标准二线化疗方案。对于晚期未接受一线培美曲塞化疗的MPM患者，建议行单药培美曲塞或联合铂类为主的方案化疗。
2.3 放疗
单纯放疗目前主要用于姑息减症和根治术后
预防局部复发，控制局部病灶。对手术引流口区域、胸壁穿刺点及胸腔镜活组织检查部位实行
预防性放疗并不能减少肿瘤种植的发生率。一项Ⅲ期随机试验比较了预防性放疗与延期放疗，数据表明预防性放疗与延迟放疗组的手术通道复发率无差异。此外，预防性放疗未改善患者生命质量、减轻胸痛或减少止痛药物的需求[19]。放疗会带来严重并发症，如放射性肺炎、放射性食管炎等，极大加重了患者的痛苦，降低了生命质量。
在EPP后给予调强放疗（IMRT）的辅助治疗，具有显著效果。一项纳入62例MPM患者的研究显示，在EPP后立即行半胸IMRT，患者的中位生存期为36个月，上皮亚型的中位总生存期和无病生存期分别为52个月和47个月[20]。IMRT具有较好的局部控制，而且可保护正常组织，如肝脏和心脏，但也有报道IMRT可并发严重的肺炎。强度调制质子治疗（IMPT）已被证明是一种实现更高治疗剂量的同时限制暴露于风险器官（OAR）的方法[21]。
2.4 免疫治疗
免疫治疗是近年肿瘤治疗的研究热点，其中免疫检查点疗法取得重大进展。T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者，其活化不仅需要抗原提呈细胞（APC）提供的第一信号的刺激，还需协同刺激分子提供的第二信号的刺激，协同刺激分子可提供抑制免疫的共抑制信号，这些免疫抑制信号即是免疫检查点。肿瘤细胞往往利用免疫检查点的特性来逃避免疫细胞的攻击。目前研究较清楚的免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡受体配体1（PD-L1）[22]。免疫检查点抑制剂是新一类抗肿瘤制剂，通过阻断T细胞上表达的抑制性受体及相关配体的相互作用，调节机体正常的免疫细胞活性来提高抗肿瘤作用。目前临床上，已有数个药物被FDA批准用于晚期非小细胞
肺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的治疗。
多项临床试验表明，免疫检查点抑制剂作为MPM患者的后续全身治疗可能是有用的[23,24]。人类免疫检查点抑制剂抗体，如派姆单抗和尼鲁单抗可抑制PD-L1，从而恢复抗肿瘤细胞活性，提高抗肿瘤免疫。伊匹单抗是一种单克隆抗体，可抑制CTLA-4，从而改善T细胞活性。尼鲁单抗和派姆单抗抑制PD-1可能会出现免疫相关不良事件，如肺炎。伊匹单抗也可引起免疫介导的不良事件，如肝炎和内分泌疾病。许多关于单一或联合免疫治疗试验目前正在进行，有望于近几年取得可喜成果[25]。NCCN专家组已推荐免疫检查点抑制剂作为二线治疗方案。有文献表示免疫疗法和放射疗法的组合可以增强抗肿瘤应答的免疫效应[26]。另外，免疫毒素治疗、抗癌疫苗、溶瘤病毒治疗等免疫疗法也是目前的研究热点。
2.5 靶向治疗
分子靶向治疗的发展为MPM的个体化治疗提供了新的方向，VEGF抑制剂贝伐珠单抗已用于顺铂、培美曲塞的化疗方案中，取得良好效果[27]。一项多中心Ⅲ期随机试验比较了贝伐珠单抗加入到顺铂、培美曲塞（用贝伐珠单抗维持）与单纯顺铂、培美曲塞治疗448例MPM患者。与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗组总生存期延长了2.7个月（16.1比18.8个月）。报道的3~4度不良事件，与单纯接受顺铂/培美曲塞者相比（62.1%，139/224），接受贝伐珠单抗方案的患者是71.2%（158/222）[28]。根据该试验，对于不可切除的、可以使用贝伐珠单抗的MPM患者，NCCN专家组推荐贝伐珠单抗、顺铂、培美曲塞，然后用贝伐珠单抗维持。一项Ⅱ期试验评估了贝伐珠单抗联合卡铂、培美曲塞±贝伐珠单抗维持治疗作为不可切除的MPM患者的一线治疗，总生存期为15.3个月，其中34%（26/76）的患者部分缓解，58%（44/76）的患者疾病稳定[29]。基于该试验，NCCN专家组目前推荐将贝伐珠单抗加入到卡铂、培美曲塞±贝伐珠单抗维持治疗作为不可切除的MPM患者的一个新的治疗方案。
也有临床研究显示厄罗替尼、吉非替尼、沙利度胺、伊马替尼等靶向药物对MPM无效。目前正在探索其他有前景的靶向治疗，包括侧重于精氨酸琥珀酸合成酶1缺陷肿瘤的AD1-PEG20和靶向BAP1缺陷肿瘤的EZH2抑制剂tazemetostat[30]。
3 MPM的预后分析
MPM呈高度侵袭性，恶性程度高，预后极差，仅用支持治疗的中位生存时间为4~12个月，综合治疗后的中位生存时间可达20~29个月[31]。年龄、性别、体力状态评分、分期、
组织学亚型、血小板计数高、低血红蛋白水平和化疗被认为是独立预后因素[32]。与预后不良相关的新血清标志物（如中位雌酮和骨桥蛋白）目前正在研究中。高水平的可溶性间皮素相关肽提示预后不良[33]，p16/CDKN2A基因的纯合性缺失提示预后不良，PD-L1阳性表达提示预后不良[34]。
4 小结与展望
MPM确诊有赖于组织病理学检查，并结合免疫组织化学。治疗方法主要有手术治疗、化疗、放疗，免疫治疗和靶向治疗也是目前的研究热点，并取得一定进展。目前针对MPM的研究尚少，仍需进一步的大型临床研究为治疗提供更多有效的选择，同时期待更多新技术、新药物的开发，以提高患者生命质量，延长患者生存期。
参考文献（略）
原始出处：陈展群, 鲁继斌. 恶性胸膜间皮瘤研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床,2018,30( 12 ): 871-874. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2018.12.014
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