盘点：登革热近期重要研究一览

登革热是登革病毒引起，经伊蚊叮咬传播的一种以发热、皮疹和全身疼痛为主要症状的急性传染病。登革热的潜伏期一般为3—14天，多数为5—8天。患者在发病前1天至发病后5天都具有传染性。还有一部分人感染登革病毒后，病毒在血液中存在但不发病，即隐性感染，但是同样能通过伊蚊将病毒传给其他人。登革热患者和隐性感染者是主要的传染来源。2014年广东全省共有20个地级市累计报告登革热病例38753例，其中重症病例20例，死亡病例6例。2019年截至7月12日，新喀里多尼亚共报告3829例登革热病例，包括2例死亡病例。而截至2019年9月15日，近期江西省全省共报告登革热本地病例935例。此外，2019年澳门已经有20例输入性登革热病例报告。那么近期登革热研究有哪些呢？请随梅斯小编一起来回顾一下：

【1】       Nat Micro：调控登革病毒传播关键因素并提出新型抗登革热阻断策略

doi.org/10. 1038/s41564-019-0555-x

蚊虫可以通过吸血从感染宿主体内获取病毒。在蚊虫吸血后的数天内，感染者的血液被快速消化。与此同时，血液内的病毒感染蚊虫肠道上皮细胞，扩散进入蚊虫体腔，使蚊虫具备传播病毒能力。以上两个过程在时间上高度重合，于是研究人员推测宿主血液因子或血液代谢产物可调控病毒在蚊虫体内感染过程，最终决定蚊虫携带并传播病毒的媒介效能。通过一系列筛选，研究人员首次发现宿主血清中铁离子含量与蚊虫吸血获取病毒的能力高度负相关，首次证明血清铁离子浓度是阻抑蚊虫获取病毒感染的关键负调控因素。进一步研究结果显示，血清中铁离子进入蚊虫肠道后，可被肠道细胞的铁代谢系统直接利用，抑制细胞内的抗氧化酶基因表达，导致蚊虫肠道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最终阻抑病毒在蚊虫体内的感染扩增。

铁缺乏症是一个在自然界中广泛存在的营养学难题。根据WHO的报道，铁缺乏症在非洲、南美洲、东南亚等地区广泛分布。通过比较可以发现，铁缺乏症分布的区域与登革热流行的区域高度重合，因此研究人员推测人群的缺铁状态与登革病毒的流行具有密切关系。在随后研究中，研究人员发现宿主的低铁状态可以促进蚊虫在吸血过程中感染病毒，向低铁宿主体内补铁可以阻断病毒传播。说明向登革病毒疫区的人群中普遍补铁是切断登革病毒在自然界中传播的有效手段，将为登革病毒防治提供全新的防控思路和策略

【2】       Science：登革热免疫力可能会对寨卡病毒蔓延起缓冲作用

doi.org/10.1126/science.aav6618.

由巴西卫生部牵头，Cummings课题组和来自耶鲁大学公共卫生学院以及加州大学旧金山研究所的科学家们对巴西萨尔瓦多Pau da Lima贫民窟1453名居民进行了长期的健康调查。在2015年巴西东北部疫情爆发期间，此地居民可能接触过寨卡病毒。研究小组检查了642名登革热感染居民子集，并分析了他们感染寨卡病毒的风险。“即使这个群体有一定的保护性免疫，但其也遭受了严重的感染，”Cummings说。“我们估计73%居民感染了寨卡病毒。”

研究小组开发了一种独特的检测方法以测量免疫球蛋白G3，它对寨卡的一种关键蛋白有反应。尽管整个研究区域不到四分之一平方公里，但发病率（73%）很高，研究人员惊讶的是，在如此短距离内，寨卡病毒的感染风险竟然存在很大差异，感染率可能取决于环境因素——如蚊子繁殖地，这部分的风险影响从29%到83%高低不等。642份样本中，86%的样本对登革热呈阳性，对于那些先前对登革热有免疫力的人来说，抗体滴度每增加一倍，寨卡感染风险就降低9%。

“虽然只有少数易感人群没有受到寨卡病毒感染，但寨卡流行已经在美洲造成了总体的高免疫率，对未来几年的疫情爆发设置了一道屏障，”Cummings说。

【3】       Cell Host Microbe:发现一种肠道菌可调控蚊虫传播病毒

doi. 10.1016/j.chom.2018.11.004. Epub 2018 Dec 27.

在这项研究中，研究人员首先使用抗生素去除埃及伊蚊洛克菲勒株的肠道微生物菌群，发现抗生素处理可以明显降低登革病毒感染蚊虫，并据此推测该伊蚊肠道中存在能辅助病毒感染蚊虫的肠道共生菌。研究人员分别评估了21株可培养肠道菌对伊蚊获取蚊媒病毒的影响，发现粘质沙雷氏菌可以显着地增强埃及伊蚊对蚊媒病毒的易感性。这项研究还检测了不同登革发病地区野外来源的伊蚊肠道中粘质沙雷氏菌，发现肠道中该菌含量与登革病毒流行程度存在一定关联。给登革低发地区的野外来源伊蚊饲喂粘质沙雷氏菌，可以增强该伊蚊对登革病毒的易感性。

为研究粘质沙雷氏菌辅助登革病毒感染伊蚊的作用机制，研究人员分别研究了粘质沙雷氏菌的菌体固有组分、胞外分泌小分子及蛋白质在辅助病毒感染中的作用，最后发现效应分子在粘质沙雷氏菌的胞外分泌蛋白中。通过进一步分离实验、质谱鉴定以及功能研究，研究人员发现一种细菌分泌蛋白为辅助蚊媒病毒感染作用的关键蛋白，并将其命名为SmEnhancin。进一步研究结果发现，SmEnhancin通过降解蚊虫肠道细胞表面的粘蛋白（Mucin）层从而提高肠道细胞对病毒的易感性。这项研究首次发现了肠道细菌编码的蛋白因子在辅助蚊媒病毒感染中的作用。  

该研究揭示了肠道共生菌、媒介蚊虫和病毒之间的互作关系，阐明了粘质沙雷氏菌通过分泌增效因子影响媒介易感性的分子机制，发现粘质沙雷氏菌与登革热流行存在一定关联。该研究为蚊媒病毒的防控提供了新的科学依据。

【4】       Cell Rep：黄热病毒特异性抗体中和病毒的分子基础

doi.org/10.1038/s41391-019-0159-9

黄热病毒的囊膜蛋白（E蛋白）介导病毒侵入宿主细胞，是主要的保护性抗原和中和抗体靶点。针对黄热病毒的中和抗体可通过抑制病毒对宿主细胞的粘附或者病毒囊膜与细胞膜的融合，从而抑制病毒的入侵。近日，中国科学院院士高福领导的中国科学院天津工业生物技术研究所蛋白质工程与疫苗研究团队在黄热病毒E蛋白结构和治疗性抗体等研究方面取得新进展。他们率先解析了高分辨率的黄热病毒的疫苗毒株YF-17D的囊膜E蛋白融合前和融合后两种形式的晶体结构。研究发现黄热病毒的融合前E蛋白呈现二聚体构象，与黄病毒属其他成员的E蛋白的结构比较相似。在低pH条件下，黄热病毒的E蛋白呈融合后的三聚体构象，与登革病毒和蜱传脑炎病毒的融合后的E蛋白构象相似。在融合过程中，E蛋白的结构域发生了扭转，二级结构部分进行了重排。此外，他们对黄热病毒特异性中和抗体5A的功能、结构和中和机制进行了深入研究。研究发现，5A具有极高的中和黄热病毒的效力（IC50到ng/mL的级别），并能保护小鼠抵御致死剂量的黄热病毒攻击。他们通过结构分析发现，5A既可以结合融合前的E蛋白二聚体，又可以结合融合后的E蛋白三聚体，像一把“双锁”。进一步的功能实验也证实，5A能够在病毒入侵的多个环节起作用：阻碍病毒对宿主细胞的吸附、抑制膜融合过程所必需的E蛋白变构和融合肽插入。这一结果证实了5A超强中和病毒的“双锁”作用机制。该项研究结果对于黄热病毒免疫原/抑制剂的设计提供了理论基础，具有重要指导意义。

【5】       PNAS：人体中循环的登革1型病毒具有高度传染性

doi.org/10. 10.1073/pnas.1812055115.

四种登革热病毒（DENV）是蚊子传播的人类黄病毒。 至今，我们对于DENVs如何与人类宿主相互作用，导致无症状，轻度或严重疾病还知之甚少，部分原因是实验室模型是人类DENV疾病的不良替代品。

病毒学家对在人体中复制的DENVs的特性，与在实验室细胞系中繁殖的病毒的特性之间的区别具有浓厚的兴趣，后者被广泛用于研究和疫苗开发。

最近，研究人员使用来自斯里兰卡DENV 1型流行病的临床样本和新的超灵敏检测，比较了人类血浆中DENVs和在实验室细胞系中经过一次传代后的病毒的特性。

血浆中的DENV比细胞中生长的病毒感染性高50至700倍。与在人体中循环的DENV相比，由实验室细胞系产生的DENV在结构上是不成熟的，并且对人抗体的中和过敏。人血浆和细胞培养物衍生的病毒具有相同的基因组序列，表明这些表型差异是由于血浆病毒的成熟状态决定的。几种登革热疫苗正在开发中。最近的研究表明，在细胞培养测定中中和DENV的疫苗诱导的抗体不足以保护人免受DENV感染。

关于人类与细胞系中产生的DENV之间结构差异的结果可能是了解疫苗失败和开发更好的疫苗评估模型的关键。