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Blood:新型FXI抗体MAA868的持久且安全的抗凝活性

Tags: XI因子   MAA868   抗凝      作者:MedSci 更新:2019-02-07

中心点:

MAA868是一种新型的、完整的、人类的XI因子抗体,可特异性的结合活性酶和酶原,且亲和力高。

MAA868表现出强大的持久的抗凝活性,安全性良好。

摘要:

目前所有批准的抗凝药均会干扰止血增加出血风险,我们仍需要开发更安全的抗血栓药物。人类和动物的遗传学/药理学证据表明,降低XI因子(FXI)水平有潜力以最小的出血风险有效预防和治疗血栓形成。Alexander W. Koch等人合成一种完整的人类抗体——MAA868——可结合FXI(酶原)和活化的FXI(FXIa)的催化结构域。

结构性研究显示MAA868可将FXI和FXIa捕获在一个非活性的、酶原样的构象中,这解释了为何MAA868对FXI和FXIa具有一样高的结合亲和力。这种结合模式使得酶在进入凝血过程之前即被中和,展现了该抗体的特殊性抗凝谱。

在FeCl3诱导的血栓形成模型中,MAA868以剂量依赖性方式预防小鼠颈动脉闭塞,显示出良好的抗凝活性。此外,MAA868用于食蟹猴也表现出较强的持久的抗凝活性,且无出血迹象。基于这些预临床发现,研究人员在健康受试者中进行了首次人体研究,证实了单次皮下注射MAA868安全,且耐受性良好。

MAA868可导致剂量和时间依赖性的aPTT延长和FXI抑制,长达4周或更长,支持进一步进行临床研究。


原始出处:

Alexander W. Koch, et al. MAA868—a novel FXI antibody with a unique binding mode—shows durable effects on markers of anticoagulation in humans. Blood 2019 :blood-2018-10-880849; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-10-880849 

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