OCC 2020丨彭道泉：强化降脂在超高危ASCVD患者中聚焦斑块逆转价值和新趋势

众所周知，LDL颗粒在血管内皮下聚集是斑块形成的必备条件。巨噬细胞可通过各种机制识别和吞噬“凋亡细胞（AC)”，过多LDL沉积会诱发更多的AC，超过其巨噬细胞的吞噬能力，斑块会不断增长。而通过积极降脂治疗，斑块内的脂质减少，AC减少，AC清除大于AC 产生，斑块就会逆转。但不同时期的斑块巨噬细胞清除能力存在差异，晚期斑块胞葬能力受损，因此动脉粥样硬化越早干预逆转越快，越晚干预逆转越慢。

强效降低LDL-C至一定水平是实现斑块稳定逆转的必要条件

YELLOW研究证实，降脂越强化，斑块内脂质降低越多。强化降脂可显著减少血管壁的巨噬细胞，短时间内（如血脂洗脱治疗后3天）即可减轻血管壁的炎症反应，但要逆转斑块需要更长的时间。REVERSAL研究随访18个月发现，与中等强度他汀降脂治疗相比，高强度他汀降脂治疗显著抑制斑块进展。荟萃分析进一步明确，LDL-C水平降低与粥样斑块体积百分比（PAV）改变呈线性相关。ASTEROID研究显示，高强度他汀治疗使LDL-C从130 mg/dl降至LDL-C 水平60.8 mg/dl，使中位PAV降低0.79%，逆转斑块进展。SATURN研究结果证实，LDL-C降幅决定了斑块的逆转程度。对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行的事后分析提示，强效降低LDL-C至一定水平是实现斑块稳定逆转的必要条件。

无论他汀还是非他汀类降脂药物治疗，LDL-C降至越低，斑块逆转越多

PRECISE-IVUS研究发现，他汀与非他汀类药物依折麦布联合强化降脂（LDL-C降至63.2 mg/dl）较他汀单药治疗显著逆转斑块进展。对降脂治疗试验进行荟萃分析证实，不论他汀还是非他汀类药物降脂治疗，LDL-C降至越低，斑块逆转越多；且PRECISE-IVUS研究联合治疗组中急性冠脉综合征（ACS）患者的斑块逆转最为显著，揭示风险更高的“脆弱”患者，LDL-C水平与粥样斑块改变的联系更密切。

GLAGOV研究：依洛尤单抗使LDL-C进一步降至36.6 mg/dl，显著逆转斑块

新型降脂药物PCSK9抑制剂能够带来更强效的LDL-C降低，其在斑块逆转方面的表现如何？GLAGOV研究是一项多中心、双盲、随机对照临床试验，纳入968例有症状性的冠状动脉疾病（CAD）患者，冠脉造影显示靶血管20%~50%狭窄，采用IVUS评估斑块进展或消退情况。患者在他汀治疗基础上随机分配接受依洛尤单抗或安慰剂治疗，结果发现，治疗78周后，依洛尤单抗组平均LDL-C大幅降至36.6 mg/dl（vs.他汀单药组93.0 mg/dl，P＜0.001），LDL-C绝对降低为56.3 mg/dl，较基线降幅为59.8%（图1）；依洛尤单抗的主要终点即治疗78周后相对基线的斑块体积百分比（PAV）变化为降低0.95%（与基线相比，P＜0.001；与安慰剂组比，P＜0.001）；且依洛尤单抗组相对安慰剂组有更多患者发生斑块逆转（64% vs. 47%，P＜0.001）（图2）。GLAGOV研究中观察到的依洛尤单抗带来的LDL-C降低（相对基线平均降低60%）与FOURIER研究一致，且未观察到任何新的安全性信号，同样证实了依洛尤单抗强效降低LDL-C且安全性良好的特性。

GLAGOV研究亚组：基线LDL-C＜70 mg/dl的患者可从依洛尤单抗治疗中得到更大斑块逆转获益

GLAGOV研究中，对基线LDL-C低于70 mg/dl的患者，依洛尤单抗可使LDL-C进一步降低至24 mg/dl，且可实现更为显著的斑块逆转：PAV降低更明显（-1.97 vs. 安慰剂组-0.35，P＜0.0001），且更大比例（81.2% vs. 48%，P＜0.001）患者得以实现斑块逆转（图3）。

对所有接受连续IVUS评价的患者所达到的LDL-C水平和PAV变化间的关联（及95%CI）进行局部回归 (LOESS) 曲线分析显示，治疗所达到的LDL-C水平和PAV变化的关系无平台效应（图4），提示将LDL-C水平降得越低，PAV变化越大，斑块逆转越显著。

小结：超高危ASCVD患者及早联合PCSK9抑制剂，更快实现斑块稳定逆转，更早得到心血管获益

LDL-C是动脉粥硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键致病因素，降低LDL-C可减少斑块内脂质和其诱导的炎症细胞凋亡，使凋亡细胞清除处于优势，利于斑块逆转。临床研究和荟萃分析结果提示，不论他汀类药物或非他汀类降脂药物，LDL-C下降越低，斑块逆转越多。PCSK9抑制剂依洛尤单抗一上市，便以大幅降低LDL-C水平的作用和良好的安全性备受关注，其稳定逆转斑块的作用在GLAGOV研究中得到明确证实，这种改善最终会转化为心血管事件减少的获益，而这种获益已经在里程碑式的FOURIER研究中得到明确证实。联合降脂尤其是联合PCSK9抑制剂会是未来强化降脂的一种重要手段和新趋势，对适宜患者尤其是超高危ASCVD患者，及早启用PCSK9抑制剂联合，将有助于更快实现斑块稳定逆转，更早得到心血管事件获益。