研究背景和目的:白细胞介素(IL)-1型细胞因子包括IL-1α、IL-β和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL- 1Ra),它们是先天免疫系统中最有效的分子,通过泛素表达的白细胞介素-1受体1 (IL-1R1)发挥生物活性。肝细胞中的IL-1R1在急性肝衰竭(ALF)中的作用仍未确定。
研究方法:本研究采用了一种新的转基因小鼠模型,去除了肝细胞内具有信号传导能力的所有IL-1R亚型(Il1r1(Hep-/-)),去研究研究IL-1R1在ALF中的作用。
研究结果:由D-galactosamine (D-GalN)和脂多糖(LPS)诱导的ALF,在Il1r1(Hep-/-)小鼠中发生的频率显著降低,死亡率降低。条件性去除Il1r1,损伤了c-Jun n -末端激酶(JNK)/c-Jun信号的激活;激活了核因子-kappaB (NF-kappaB) p65;抑制细胞外信号调节激酶(ERK);阻止了caspase 3介导的细胞凋亡。此外,Il1r1(Hep-/-)小鼠表现出局部和全身炎症细胞因子和趋化因子水平的降低,特别是TNF-α、IL-α/β、IL-6、CC-趋化因子配体2 (CCL2)、C-X-C motif配体1(CXCL-1)和CXCL-2,以及减少中性粒细胞招募进入肝组织以应对损伤。在肝细胞缺乏IL-1R1的情况下,NLRP3炎性体表达和caspase 1活化被抑制。使用IL-1ra (anakinra)抑制IL-1R1,降低了肝脏损伤的严重程度;然而补充IL-1alpha后,肝脏损伤程度加大。这些效应在体内和后期都失去了作用,支持IL-1R1在急性肝损伤中扮演炎性信号放大的作用。
研究结论:肝细胞中的IL-1R1通过IL-1驱动的细胞死亡和炎症反应,发挥关键作用。
原始出处:
Gehrke N, Hovelmeyer N, Waisman A, et al. Hepatocyte-specific deletion of IL1-RI attenuates liver injury by blocking IL-1 driven autoinflammation.J Hepatol, 2018, 68(5), 986-995. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.008.
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