Nat Med：“靶向化疗”成为可能—卡铂用于治疗BRCA1/2突变及BRCAness表型三阴性乳腺癌的III期TNT研究

Tags: BRCA突变铂类药物三阴性乳腺癌作者：oyasimi 更新：2018-05-03

BRCA1/2突变胚系突变在TNBC中的检出率约为10%，BRCA突变细胞对铂类药物具有很高的敏感性。在早期的新辅助研究中，发现铂类单药能使BRCA突变乳腺癌的pCR率提高到60%以上；TBCRC009研究亦显示了其在BRCA突变的晚期乳腺癌中的作用。但尚缺乏大型临床试验对其进行验证。TNT研究作为一项对比卡铂与多西他赛在BRCA1/2突变及BRCAness表型三阴性乳腺癌患者中的有效性研究，填补了这个空缺。

背景：三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是一类整体预后不良的乳腺癌，近年来快速发展的基因组学研究将TNBC这一异质性的疾病更细划分为多个亚型。Lehmann等的TNBC6分型及中国的FUSCC4分型都证实了大多数TNBC为基底样型，其主要特征为同源重组中DNA损伤修复异常导致的基因组不稳定。这类异常也存在于BRCA1受启动子区甲基化调控的mRNA低表达中。BRCA1/2胚系突变乳腺癌即gBRCA-BC，在此类乳腺癌中存在基因同源重组，同源重组可修复由铂类及PARP抑制剂引起的DNA损伤。所谓BRCAness表型乳腺癌，包括BRCA1甲基化，BRCA1 mRNA低表达，同源重组缺陷及基底样型乳腺癌，此类表型乳腺癌在机制上被证明可能对铂类药物敏感。这类BRCA1/2胚系突变及BRCAness表型乳腺癌中均存在的缺陷及其性质为本研究的基础。

TNT研究是一项在TNBC或BRCA1/2突变的晚期乳腺癌中开展的III期临床试验，目的是比较多西他赛与卡铂对特定乳腺癌亚组的疗效，探究“靶向化疗”药物卡铂在DNA损伤修复缺陷亚组的疗效是否优于多西他赛。本试验采用BRCA1/2突变检测、HRD评分、PAM 50等多种工具针对性地对DNA损伤修复异常进行检测，作为亚组分析的生物标志物。

方法：本试验中，共376例晚期TNBC满足入组条件后随机化为两个单药治疗组，多西他赛组188例，卡铂组188例，所有受试者均纳入主要终点分析。试验人群包括338名BRCA突变不详的TNBC患者及43名BRCA1/2胚系突变患者（其中BRCA1突变31名，BRCA2突变12名，ER+患者11人）。

结果：整体而言，主要研究终点ORR在两个治疗组间不存在显着差异（卡铂组31.4%，多西他赛组34.0%，P=0.66，图1）。98.9%的受试者在治疗中出现进展（372/376），卡铂组中位PFS为3.1个月（95%CI， 2.4-4.2个月），多西他赛组中位PFS为4.4个月（95%CI，4.1-5.1个月）。卡铂组OS为12.8个月（95%CI， 10.6-15.3个月），多西他赛组OS为12.0个月（95%CI， 10.2-13.0个月）。两组PFS及OS之间无明显差异。

图1 两组ORR率

图2 两组的PFS曲线

BRCA突变亚组分析：

在BRCA1/2胚系突变亚组中，应用卡铂的ORR优于多西他赛（68.0% vs. 33.3%， P=0.03），两组的PFS亦存在相似而显着的差异（卡铂组6.8m vs.多西他赛组4.4m，P=0.002），然在OS仅得到阴性结果。

此外，在关于肿瘤BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCA mRNA等的亚组分析的尝试中，受样本量较小的限制，均未能得到理想的阳性结果。

图3 BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCA mRNA亚组分析（ORR）

图4 BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCA mRNA亚组分析（PFS）

同源重组亚组及基底样型亚组分析：

基于本试验的背景，研究者在同源重组缺陷对试验结果的预测上进行了探索，然结果并不理想。组合Myriad HRD assay是一种评估同源重组的试剂盒，通过评分将受试者分为高HRD及低HRD两组，在两组中对卡铂及多西他赛的疗效进行比较，未能得到阳性结果。

而在PAM50基因工具辅助下进行基底样型TNBC亚组分析也同样不顺利，基底样型组中，卡铂或多西他赛对缓解率并无明显影响。然而，有趣的是在非基底样型组中，多西他赛的缓解率明显优于卡铂组（72.2% vs. 16.7%， P=0.002）。

此外，同源缺陷缺陷及免疫组化定义“核心基底”等亚组分析尝试未得到明显的阳性结果。

图5 HRD评分、PAM50基因工具、同源重组缺陷、IHC“核心基底”亚组分析（ORR）

图6 PAM50基因工具、IHC“核心基底”亚组分析（PFS）

结论：在未经选择的TNBC中，卡铂或多西他赛两个治疗方案的ORR、PFS及OS均相似，但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌中，接受卡铂治疗的患者获益为多西他赛的约两倍（ORR： 68.0% vs. 33.3%， P=0.03； PFS： 6.8m vs. 4.4m， P=0.002）。该试验具有改变临床指南的能力，对于BRCA1/2胚系突变乳腺癌，采用卡铂“靶向化疗”不失为一种更优的临床选择。

原始出处：

Tutt A， et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups： the TNT Trial.Nat Med.2018 Apr 30.

来源：肿瘤资讯

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