Neurology：通过单例全外显子组和全基因组测序有效诊断遗传性脑白质疾病

     下一代测序（NGS）在临床应用中的出现（特别是靶向测序和全外显子测序）提高了遗传性神经系统疾病的诊断率，这些疾病具有高遗传异质性和低突变负担。遗传性脑白质疾病（GWMD）是一组异质性疾病，包括脑白质营养不良和遗传性脑白质病，核磁共振模式下可 提示遗传病因学。经典的综合核磁共振、生物化学和基因标记的方法，让大约一半的GWMD患者，没有遗传诊断。在这些未确诊的病例中，trio WES （全外显子组测序）和 WGS（全基因组测序）在最近对71名儿科患者的队列研究中对62% 的病例进行了诊断。

     尽管不断取得进展，但 NGS 数据的分析提出了变体选择和解释的挑战，这与单外显子组尤其相关，或者在无法进行家族共分离/连锁研究的情况下。经过频率筛选和有害性筛选后，每个个体产生约500-1,000个变异体。因此，建立一个基于患者表型或基因交互网络的优先排序系统可能证明有助于提高候选变异的快速选择。

     近日，有研究人员描述了通过单例 WES-WGS (sWES-WGS) 分析的 GWMD 患者的 126 个家庭，试图确定单一全外显子组测序和全基因组测序（sWES-WGS）的临床应用解释表型和交叉组驱动的优先排序算法来诊断GWMD患者，同时确定新的表型和候选基因。

     2017年4月至2019年12月期间，在 bellvitge 生物医学研究和西班牙三级医院神经病学部门的一项合作研究中，招募了一系列所有年龄段的未确诊大规模杀伤性武器患者，尽管进行了广泛的临床护理标准研究。运行了SWES和WGS并应用了交互优先排序算法，基于一组GWMD相关基因的网络扩展，从每个病人的HPO术语中得出。

• 研究纳入了126例患者(101名儿童和25名成人)，年龄从1个月到74岁不等。
• 在 59% 的病例中获得了单例 WES 的首次分子诊断，在每年重新分析后增加到 68%，剩余16例阴性病例进行 WGS后达到72% 。
• 在91例确诊病例中鉴定了57个不同基因的变异，其中最常见的是 rnaseh2b、 eif2b5、 polr3a 和 plp1，以及在6个家系中潜在的复杂表型的双重诊断，强调了基因组分析对解决这些病例的重要性。
• 最终发现了9个导致新疾病的候选基因，并提出了其他推测的新候选基因，用于发现 GWMD。

      该战略可以提供高诊断当量，是诊断GMWD的最佳替代。与传统的目标诊断方法相比，它缩短了诊断时间，从而优化了适当的管理。此外，交叉组织驱动的优化管道使发现新的致病基因和表型，并预测新的推定候选基因，阐明病因机制是关键的髓磷脂的产生和维持。

文献来源：Schlüter A, Rodríguez-Palmero A, Verdura E, et al. Diagnosis of Genetic White Matter Disorders by Singleton Whole-Exome and Genome Sequencing Using Interactome-Driven Prioritization [published online ahead of print, 2022 Jan 10]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000013278. doi:10.1212/WNL.0000000000013278