Cell：药物失效？肠道微生物在“作怪”！揭示肠道微生物改变药物安全性和有效性的潜力

导言：人体肠道微生物群是人体最庞大且复杂的微生物群落，也是人体的一个重要的代谢器官 。许多口服药物会被人体肠道微生物改变，进而影响患者的治疗效果。而个体对于口服药物的治疗反应也存在着巨大差异。这揭示了肠道微生物群对于药物反应差异性的影响，但其背后的作用机制一直不甚明确。

最近，普林斯顿大学（Princeton University）的研究人员已经开发出一种系统的方法，用于评估我们肠道中的微生物群落是如何以影响药物安全性和有效性的方式对口服药物进行化学转化或代谢的。

新方法提供了肠道细菌如何代谢药物的更完整的图像，并且可以帮助开发更有效、副作用更少且针对个人微生物群个性化的药物。

图解摘要

这项研究在6月10日发表在《细胞》（Cell）杂志上。

早前的研究已经检验了单一种类的肠道细菌是如何代谢口服药物的。新的框架可以同时评估一个人的整个肠道微生物群落。

研究的背景及展望

分子生物学助理教授莫罕默德·S·多尼亚（Mohamed S.Donia）表示：“基本上，我们不会逃避微生物群的复杂性，而是接受它。这种方法使我们能够对微生物对药物代谢的贡献有一个整体的、更现实的看法。”

研究小组使用这种方法来评估肠道菌群对市面上数百种常用药物的影响。肠道是药丸和液体药物被人体吸收的主要部位。

研究人员发现了57例肠道细菌可以改变现有的口服药物。其中80%以前没有报道过，这强调该方法揭示未知药物和微生物相互作用的潜力。

这些改变包括将药物转换成一种不活跃的状态，这种状态会降低药物的疗效，而将药物转换成一种有毒的形式，可能会引起副作用。

该框架可以帮助发现药物，通过确定潜在的药物和微生物相互作用早期的发展，告知配方的变化。这种方法也可以帮助临床试验更好地分析被测药物的毒性和疗效。

肠道微生物群落因人而异

肠道是数百种细菌的家园。这些群落的组成，比如细菌的种类和每种细菌的数量，都是因人而异的。

多尼亚表示：“这种人与人之间的差异性强调了为什么研究单一的细菌种类使得个体间无法比较微生物群的药物代谢。我们需要研究的是整个肠道微生物群落。”

研究人员发现，一些人的微生物群对给定的药物几乎没有影响，而另一些人体内的微生物群却有显著的影响，这说明了细菌群落，而不仅仅是单一细菌种类对药物代谢的重要性。

分子生物学博士生、该研究的共同第一作者巴哈尔·贾夫丹（Bahar Javdan）表示,“每个人的微生物群都是独一无二的，我们能够在研究中看到这一点。我们观察到三大类主要的药物，在我们的研究中，所有微生物群落都能代谢的药物，被某些微生物群落代谢的药物，以及不受任何微生物群落代谢影响的药物。”

这种方法对于个性化治疗每个病人的微生物群是有价值的。例如，该框架可以帮助预测某种药物的疗效，如果预测到不良的效果，则建议改变治疗策略。

刘易斯-西格勒综合基因组学研究生、该研究的共同第一作者杰米-洛佩兹（Jaime Lopez）表示，“这是一个医学和生态学相互碰撞的案例，我们对数据进行了计算和定量分析，结果显示，这些微生物群落中的细菌帮助彼此生存，并影响彼此的酶谱。如果你不在微生物群落中研究它，你永远不会捕捉到这一点。”

研究框架的设定及研究结果

该框架包括四个步骤，系统地评估肠道微生物对药物的影响。

首先，研究人员从匿名捐献者那里收集了21份粪便样本，并对每个个体中的细菌种类进行了分类。他们发现捐献者的肠道内部都生活着一个独特的微生物群落，而且这些个性化的群落中的大多数可以在他们开发的实验室培养系统中生长。

接下来，他们测试了575种FDA批准的药物，看它们是否被21种培养的微生物中的一种进行了化学修饰，然后用所有培养的微生物菌群测试了一部分药物。在这里，他们发现了以前从未报道过的微生物衍生代谢物，以及在人类中报道过的与副作用有关的代谢物，但它们的来源是未知的。他们发现，在某些情况下，所有的供体微生物对药物都有相同的反应，而在其他情况下，只有一部分微生物群产生了相同的反应。

然后，他们研究了一些改良药物被培养的微生物改变的机制。为了确切地了解这些转化是如何发生的，他们追踪了化学转化的来源，以确定特定的细菌种类和这些细菌中的特定基因。他们还表明，以这种方式发现的微生物群衍生的代谢反应可以在小鼠模型中重现，这是讲这种方法用于人类药物开发的第一步。

原始出处：

Bahar Javdan, Jaime G. Lopez, Pranatchareeya Chankhamjon, et.al. Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome. Cell June 10, 2020