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BioRxiv:胰腺癌的「刹车」:AFT3的缺失能有效阻止癌症发生!

Tags: 胰腺癌  更新:2020-3-31

近日,加拿大韦仕敦大学肿瘤生理学系的Christopher L. Pin教授团队在生物预印本网站bioRxiv上发表重要结果,发现激活转录因子AFT3在KRAS介导胰腺导管腺癌的腺泡-导管化生(ADM)过程中扮演重要角色,敲除这个基因可能能够阻止胰腺癌的发生。

未折叠的蛋白应答(UPR)是内质网应激状态下,正在合成的蛋白停止折叠并上调分子伴侣以产生保护细胞的作用;这一反应与多种癌症的病理过程密切相关,在胰腺癌的发病中也被激活。前期的细胞实验提示,干预UPR过程可能是治疗胰腺癌的潜在靶标之一。

UPR过程的下游信号有PKR样内质网激酶(PERK)、肌醇依赖酶1(IRE1)和激活转录因子6(ATF6)等,其中PERK通路激活后Atf3基因显着上调。Atf3仅在胰腺发生胰腺炎等损伤前不表达,并与胰腺癌和胰腺炎相关信号通路SMAD、MAPK相互作用,影响DNA修复和细胞周期调节,还能与NF-κB结合并抑制IL-6和TLR-4等细胞因子表达。

因此,研究者假设ATF3是PDAC起始和进展所必需的。研究者构建一种转基因模型小鼠(Atf3-/-),ATF3敲除并且KRAS在胰腺腺泡高表达,也就是说,小鼠注定会发展成PDAC但无法表达ATF3基因。

研究者将模型小鼠暴露于青霉素下以诱导胰腺炎的发生,根据形态学和生化分析,发现Atf3-/-小鼠在复发性胰腺炎中较野生型小鼠腺泡-导管化生(ADM)过程更少,增殖能力更强;同样,Atf3-/-小鼠更不易发展出自发性胰腺上皮内瘤和PDAC。

Atf3-/-小鼠更不易发展出PDAC

另外,尽管Atf3-/-小鼠表现出恶病质样表型,但最终不会进展到PDAC。ATF3激活转录因子的缺失不仅显示出对腺泡细胞的保护作用,并且改变胰腺纤维化和免疫细胞浸润等多个方面;因此表明ATF3在胰腺癌病理学中的作用并不单纯。

ATF3影响胰腺中多种细胞类型

本项研究主要发现了ATF3在胰腺炎和胰腺导管腺癌的发生中扮演重要角色,其作用广泛表现在在腺泡细胞、星状细胞和免疫细胞中,后续工作需要有细胞特异性地阐释ATF3如何阻碍KRAS介导的PDAC发生。另外,Pin等强调从ATF3着手、进而靶向UPR,可能是调节胰腺相关病理过程的关键所在!

原始出处:

Nawab Azizi, et al. Loss of Activating Transcription Factor 3 prevents KRAS-mediated pancreatic cancer. BioRxiv, 27 Mar, 2020.

来源:转化医学网  
精彩评论:
ZYQ于 2020-4-3 评论道:
对胰腺癌有了新认识
(来自:MedSci医学APP)

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