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Cell:首都医科大学以**单位登上第一期刊,在神经领域取得重大突破

Tags: 首都医科大学   神经领域   重大突破      作者:佚名 更新:2018-10-27

根据世界卫生组织(WHO)对中枢神经系统肿瘤的分类,恶性成人弥漫性胶质瘤根据组织学特征分为II至IV级。 IV级胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)可进一步分为原发性GBM(pGBM)和继发性GBM(sGBM)。低级别胶质瘤几乎总是发展为继发性胶质母细胞瘤(sGBM),其治疗选择有限且机制尚不清楚。2018年10月18日,首都医科大学江涛,香港科技大学王吉光及北京师范大学樊小龙共同通讯在Cell在线发表题为“Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor”的研究论文,该论文通过研究188 sGBM的突变景观,发现TP53突变,体细胞超突变,MET外显子14跳跃(METex14),PTPRZ1-MET(ZM)融合和MET扩增的显着富集。 引人注目的是,METex14经常与ZM融合共同发生,并且在约14%的病例中存在,预后明显更差。另外表征了MET激酶抑制剂PLB-1001,其在临床前模型中显示出选择性抑制MET-改变的肿瘤细胞的显着效力。 重要的是,该化合物还显示出血脑屏障通透性,并随后应用于I期临床试验,该临床试验招募MET改变的化学抗性胶质瘤患者。 令人鼓舞的是,PLB-1001在至少两名患有罕见副作用的晚期sGBM患者中实现了部分反应,强调了使用该疗法精确治疗神经胶质瘤的临床潜力。总之,该研究描述了sGBM的全面体细胞突变情况,并为精确的神经肿瘤学提供了MET靶向治疗。

根据世界卫生组织(WHO)对中枢神经系统肿瘤的分类,恶性成人弥漫性胶质瘤根据组织学特征分为II至IV级。 IV级胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)可进一步分为原发性GBM(pGBM)和继发性GBM(sGBM)。pGBM是从头开发的并且常见于老年人中,相比之下,sGBM通常影响年轻患者,并在诊断后5 - 10年内从低度弥漫性星形细胞瘤或少突神经胶质瘤发展。使用替莫唑胺(TMZ)进行的化疗,几乎所有患者都会复发,复发性肿瘤通常会发生明显的改变,可能导致耐药性。为了改善胶质瘤治疗,必须确定新的致癌改变和设计疗法,以专门针对它们。

尽管GBM的突变和进化景观已经得到了很好的研究,从LGG到sGBM的进展的基因组和转录组学特征和进化机制仍然是难以捉摸的。最近收集配对的LGG和sGBM样本的纵向研究说明了PI3K / Akt / mTOR途径,RB途径,细胞周期调节和胶质瘤进展期间的DNA甲基化重编程的作用。然而,所有这些研究都招募了<20 sGBM患者,这限制了统计学上的能力。迄今为止,很少提供可操作的解决方案。因此,需要进行大规模的回顾性和前瞻性研究,以揭示sGBM的突变情况,并寻求将这些发现转化为临床实践的方法。

在这里,研究人员描述了188 sGBM患者的综合基因组和转录组学分析,并揭示了sGBM的全面突变景观。比较sGBM与LGG和pGBM的分布,研究人员发现MET改变,包括MET外显子14跳跃(METex14)和PTPRZ1-MET(ZM)融合。细胞系和异种移植物中MET改变的功能研究表明MET信号传导途径的过度活化和肿瘤增殖的加速相关。此外,研究人员观察了微环境,并显示了METex14和ZM融合患者肿瘤相关巨噬细胞的富集。然后表征MET特异性抑制剂PLB-1001,并证明有效抑制细胞系和异种移植物中MET诱导的神经胶质瘤进展。最后,在开放I期临床试验中,研究人员证明了PLB-1001在患者治疗中的安全性和有效性。总之,该研究描述了sGBM的全面体细胞突变情况,并为精确的神经肿瘤学提供了MET靶向治疗。

原始出处:
Hu H1, Mu Q2, Bao Z3, et al.Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor.Cell. 2018 Oct 12. pii: S0092-8674(18)31250-9. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.038. [Epub ahead of print]

来源:解说国自然
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