利用程序性死亡受体-1(PD-1)阻断激活抗肿瘤免疫反应,仅在一部分肝细胞癌(HCC)患者中显示出获益。将PD-1阻断与抗血管生成联合使用,在大幅增加HCC患者中对治疗有反应的部分患者中显示出了希望,但这种相互作用的机制尚不清楚。
我们使用正位移植或诱导-牛磺酸模型的HCC重述了这些临床结果。使用小鼠抗体对血管内皮细胞受体2(VEGFR-2)进行特异性阻断,可显著延缓原发肿瘤的生长,但不能延长生存期,而抗PD-1抗体单独治疗在一个模型中的生存优势较小。然而,双抗PD-1/VEGFR-2治疗可显著抑制原发性肿瘤生长,并使两个模型的生存率增加一倍。联合治疗通过增加集群分化8阳性(CD8+)细胞毒性T细胞浸润和激活,转移肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2比例,减少HCC组织中T调节细胞(Treg)和趋化因子(C-C动机)受体2阳性单核细胞浸润,从而重编程免疫微环境。在这些模型中,VEGFR-2在肿瘤内皮细胞中选择性表达。使用HCC组织的球状培养物,我们发现,在抗VEGFR-2阻断内皮细胞中的PD-ligand 1表达后,部分通过干扰素-γ-干扰素的表达,在HCC细胞中以一种旁系方式诱导了PD-ligand 1的表达。此外,我们发现VEGFR-2阻断增加了肿瘤浸润性CD4+细胞中PD-1的表达。我们还发现,在抗PD-1治疗下,CD4+细胞在抗VEGFR-2抗体的抗血管生成治疗下,CD4+细胞促进正常化血管形成。
总之,该研究结果表明,双抗-PD-1/VEGFR-2治疗在HCC中具有持久的血管强化作用,在抗PD-1治疗耐药和抗PD-1治疗反应性HCC模型中,可以克服单用任何一种治疗的耐药性,提高总生存率。
原始出处:
Kohei Shigeta, Meenal Datta, et al., Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2020 Apr;71(4):1247-1261. doi: 10.1002/hep.30889.
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