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利用程序性死亡受体-1（PD-1）阻断激活抗肿瘤免疫反应，仅在一部分肝细胞癌（HCC）患者中显示出获益。将PD-1阻断与抗血管生成联合使用，在大幅增加HCC患者中对治疗有反应的部分患者中显示出了希望，但这种相互作用的机制尚不清楚。
我们使用正位移植或诱导-牛磺酸模型的HCC重述了这些临床结果。使用小鼠抗体对血管内皮细胞受体2（VEGFR-2）进行特异性阻断，可显著延缓原发肿瘤的生长，但不能延长生存期，而抗PD-1抗体单独治疗在一个模型中的生存优势较小。然而，双抗PD-1/VEGFR-2治疗可显著抑制原发性肿瘤生长，并使两个模型的生存率增加一倍。联合治疗通过增加集群分化8阳性（CD8+）细胞毒性T细胞浸润和激活，转移肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2比例，减少HCC组织中T调节细胞（Treg）和趋化因子（C-C动机）受体2阳性单核细胞浸润，从而重编程免疫微环境。在这些模型中，VEGFR-2在肿瘤内皮细胞中选择性表达。使用HCC组织的球状培养物，我们发现，在抗VEGFR-2阻断内皮细胞中的PD-ligand 1表达后，部分通过干扰素-γ-干扰素的表达，在HCC细胞中以一种旁系方式诱导了PD-ligand 1的表达。此外，我们发现VEGFR-2阻断增加了肿瘤浸润性CD4+细胞中PD-1的表达。我们还发现，在抗PD-1治疗下，CD4+细胞在抗VEGFR-2抗体的抗血管生成治疗下，CD4+细胞促进正常化血管形成。
总之，该研究结果表明，双抗-PD-1/VEGFR-2治疗在HCC中具有持久的血管强化作用，在抗PD-1治疗耐药和抗PD-1治疗反应性HCC模型中，可以克服单用任何一种治疗的耐药性，提高总生存率。
原始出处：
Kohei Shigeta, Meenal Datta, et al., Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2020 Apr;71(4):1247-1261. doi: 10.1002/hep.30889.
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