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Blood:PAR4激活的结构基础及在VTE中的作用

Tags: 静脉血栓栓塞  PAR4  蛋白酶激活受体4  更新:2020-6-28

蛋白酶激活受体4(PAR4)介导血小板中凝血酶的持续信号传导,是稳定血栓所必需的。通过N末端的蛋白水解作用激活PAR4,以暴露束缚配体。PAR4激活的结构基础及其配体结合位点(LBS)的位置尚未明确。


通过氢/氘交换(H/D交换)、计算模型和信号研究,Han等人明确了束缚配体介导的PAR4激活的分子机制。


H/D交换明确LBS是由跨膜结构域3(TM3)和TM7组成。无偏倚计算模型进一步预测了来自束缚配体的Gly48与来自LBS的Thr153之间的相互作用。Thr153突变显著降低了PAR4信号传导。H/D交换和建模还表明,细胞外环3(ECL3)充当了束缚配体和LBS之间相互作用的守门员。通过天然存在的变体(P310L,rs2227376)和两个实验突变(S311A和P312L)明确,在ECL3中脯氨酸所提供的刚性对于PAR4激活至关重要。


最后,研究人员检测了310(rs2227376)处多态性在静脉血栓栓塞(VTE)中的作用,发现携带PAR4 Leu310等位基因的个体,与携带Pro310等位基因的个体相比,VTE的相对风险减少了15%(优势比 0.85,95% CI: 0.77-0.94)。


总而言之,本研究发现了PAR4激活的结构基础,并揭示了PAR4在VTE中既往未发现的作用。


原始出处:


Xu Han,et al. PAR4 activation involves extracellular loop-3 and transmembrane residue Thr153. Blood. June 23,2020.

来源:MedSci原创 

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