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2018 CSCO| HR+/HER2-晚期乳腺癌步入靶向治疗时代

Tags: CDK4/6抑制剂   哌柏西利   乳腺癌      作者:肿瘤资讯 更新:2018-09-22

2018年9月19日~9月23日 ,第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会于厦门国际会议中心如期举行。本届大会的主题为“全力推进临床研究,谱写抗癌治疗新篇章”。在这一年当中,肿瘤学届也发生了很多大事,多个抗肿瘤新药走向临床。2018年7月31日,首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批,正式进入中国。为了更好的指导哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用,探寻最佳疗效预测因子,合理管理毒副作用,使得患者获益最大化,CSCO会议期间,召开“HR+/HER2-晚期乳腺癌步入靶向治疗时代”卫星会。会议特邀邵志敏教授和孙涛教授担任大会主席,并云集国内乳腺癌领域知名专家王树森教授、王殊教授等共同畅谈哌柏西利的合理应用。

邵志敏教授和孙涛教授担任大会主席,邵教授在开场致辞中指出,乳腺癌内分泌治疗经历近半个世纪的发展,从最初的他莫昔芬发展到目前的CDK4/6抑制剂,得到了长足的发展。CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中已经取得了重要的研究数据,今天的会议聚集CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中的应用。 

王树森教授:靶向治疗时代的晚期乳腺癌诊治

王教授主要从以下三个方面展开介绍:

HR+晚期乳腺癌的治疗现状

乳腺癌内分泌治疗经历了卵巢去势(OFS)、他莫昔芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI)、雌激素受体下调剂(SERDs)等发展历程,到2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利上市,疗效不断提高。国际国内多项指南均推荐,内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌标准治疗。然而,近20年来,HR+mBC内分泌治疗并未取得突破。内分泌治疗耐药是临床的主要挑战。CDK4/6抑制剂的问世不仅进一步推进了内分泌治疗临床获益;也推进了内分泌耐药人群的临床获益。目前,HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入靶向联合治疗时代。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床优势

哌柏西利联合内分泌治疗已经在HR+mBC中开展了多项研究。PALOMA-1为一项随机对照、开放的II期研究。结果显示哌柏西利 + 来曲唑对比来曲唑单药显著延长PFS。安全性分析显示,哌柏西利 + 来曲唑组的不良反应可控。在此基础上,进行了III期PALOMA-2研究。结果显示,哌柏西利 + 来曲唑对比安慰剂 + 来曲唑治疗,显著延长PFS达13个月。基于上述研究结果,目前国际指南均推荐CDK4/6抑制剂用于HR+晚期乳腺癌的一线治疗。

未来CDK4/6抑制剂联合治疗方向

对于一线介绍CKD4/6抑制剂+AI治疗疾病进展后的患者,可以考虑CDK4/6抑制剂的持续使用,即CDK4/6i+AI → 哌柏西利+氟维司群模式。此外还可以考虑其他联合用药方案CDK4/6抑制剂联合其他药物。对于HR+/HER2+晚期乳腺癌,可以尝试CDK4/6i+抗HER2(哌柏西利+曲妥珠单抗±来曲唑)治疗模式。上述治疗策略,均有相关研究正在探索。

王殊教授:CDK4/6抑制剂的转化医学研究进展 

王教授主要从以下三个方面展开介绍:

转化医学与乳腺癌

转化医学是目前临床研究的重要组成,生物标志物使得临床治疗更精准、高效。在乳腺癌中,ER、PR、HER2、Ki67等生物标志物辅助乳腺癌分子分型诊断,不同分子分型乳腺癌预后不同。

CDK4/6抑制剂特定的生物靶向

CyclinD-CDK4/6蛋白复合物是G1-S期检查点关键调节因子。对3000多例人肿瘤标本进行检测,发现CCND1和CKD4扩增最常见的十大癌基因。目前,临床前研究已经在多个瘤种检测到CyclinD-CDK4/6通路异常。相比于传统内分泌治疗药物,CDK4/6抑制剂显示出全新的作用机制,通过抑制CDK4/6-Cyclin D 信号通路抑制细胞增殖。

CDK4/6抑制剂相关生物标记物分析

1. ER受体表达及变异

体外研究显示,Luminal ER+ 和 HER2扩增的乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的抗增殖效果最为明显。在PALOMA-2研究中,按照ER蛋白水平评估PFS,结果显示哌柏西利联合来曲唑的疗效与ER蛋白不同表达水平无关。在PALOMA-3研究中,27%(106/396)的患者检测到ESR1突变,临床特征分析显示ESR1突变的患者骨转移发生率更高,且ERS突变与既往化疗敏感度、芳香酶抑制剂耐药性有显著关。PALOMA-3研究中,无论ESR1的突变状态如何,联合哌柏西利均可以获得PFS的延长、ORR和CBR的提高。

2. Rb、CCND1和Ki67表达水平

PALOMA-2研究中,不同Rb状态,联合哌柏西利均有临床获益;采用IHC法测定不同Rb蛋白水平,哌柏西利联合来曲唑均明显改善PFS。进一步根据CCND1状态评估,在CCND1阳性患者中,哌柏西利联合来曲唑对PFS有益;采用IHC法测定CCND1蛋白水平,哌柏西利联合来曲唑的获益与其表达高低无关。根据Ki-67状态评估PFS,结果显示PFS获益与Ki-67状态无关。 

3. PIK3CA突变状态

PALOMA-3中,相比于安慰剂,哌柏西利联合氟维司群更大程度上抑制C1D15的PIK3CA ctDNA 水平。进一步根据PIK3CA的ctDNA 水平评估哌柏西利的PFS获益,结果显示ctDNA水平低的患者获益更显著。 

孙涛教授:CDK4/6抑制剂治疗管理及病例分享 

孙教授首先回顾了PALOMA系列研究中AE数据,并分享了CDK4/6抑制剂的AE事件管理,最后结合实际病例进行现场演练。 

PALOMA系列研究中AE数据

汇总PALOMA系列随机对照临床研究中哌柏西利联合内分泌治疗的不良事件,结果显示,所有3个随机对照试验(N=872)中接受哌柏西利联合内分泌治疗的患者中最常见的(>20%)的AE包括中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲劳、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。PALOMA研究中,嗜中性粒细胞减少症是可逆的,并可以通过方案规定的剂量或疗程调整进行管理。在PALOMA系列临床研究中,中性粒细胞减少性发热的发生率<2%,3-4级粒缺的发生率随时间降低,3-4级粒缺与感染无相关性。且研究发现治疗早期轻度粒缺的患者,不易在随后治疗周期中发生严重粒缺。PALOMA-3研究中,与≥3级粒缺风险增加的显著因素包括亚洲人群和基线ANC低于平均水平。哌柏西利与全血细胞减少症无关。

CDK4/6抑制剂的AE事件管理

可以通过血象监测和剂量调整有效的管理CDK4/6抑制剂的血液学毒性。血液学毒性治疗管理建议为哌柏西利治疗开始前、每疗程开始前、前两疗程第15天,临床必要时,检测全血细胞计数。对于前6疗程仅为1-2级粒缺的患者,后续每3疗程测全血细胞计数,于疗程开始时或临床必要时。非血液学毒性的治疗管理建议为1-2级无需调整剂量;3级以上非血液学毒性(如果坚持药物治疗),应该停止给药,直至症状缓解至≤1级或≤2级(如果不考虑患者的安全性风险),并使用较低剂量继续恢复给药。 

最后,孙涛教授和邵志敏教授对本次大会进行总结。本次会议主要讨论了HR+/HER2-晚期乳腺癌,近年来,随着新药上市,我们取得了一线内分泌治疗的PFS大于2年的好数据,随着CDK4/6抑制剂的应用,晚期患者的生存将会得到显著延长。但同时我们也面临很多新的调整,如如何筛选优质人群,如何进行药物的排兵布阵,我们任重道远。此外,在实践过程中,如何管理患者的安全性也非常重要的。未来,CDK4/6抑制剂可能会不局限于HR+的乳腺癌,在乳腺癌治疗上将会有更多的应用空间。

来源:肿瘤资讯
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