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依维莫司，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，已被用于伴结节性硬化症的各种良性肿瘤。我们对结节性硬化症患者进行了研究，比价依维莫司 vs 安慰剂辅助治疗难治性局灶性癫痫发作的有效性和安全性。研究中的依维莫司分为低剂量（3–7 ng/mL）和高剂量组（9–15 ng/mL）。
这项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，从25个国家的99个中心，纳入了2岁–65年的结节性硬化症和难治性癫痫患者，服用过一到三种抗癫痫药物。按1:1:1随机分为依维莫司低剂量组（n=117）、高剂量(n=130)组和安慰剂对照组(n=119)。根据年龄进行分层（＜6岁，6~＜12岁，12~＜18岁，≥18岁）。
依维莫司的起始剂量取决于年龄、体表面积，同时使用细胞色素3A4 / P-糖蛋白诱导剂。在6周滴定时间和12周维持期间，为了达到目标值进行剂量调整。患者或他们的照顾者在整个研究期间记录癫痫发作情况。主要终点为维持期癫痫发作频率的变化，定义为反应率（癫痫发作频率减少≥50%），还有癫痫发作频率减少的中位数百分比。
对照组与低剂量组相比，反应率分别为15.1%（95% CI 9.2–22.8; 18名患者）和28.2%(95% CI 20.3–37.3; 33名患者; p=0.0077)；与高剂量组相比，高剂量组的反应率为40.0%(95% CI 31.5–49.0; 52名患者; p<0.0001)。
对照组与低剂量组相比，癫痫发作频率减少的中位数百分比分别为14.9% (95% CI 0.1–21.7)和29.3%(95% CI 18.8–41.9; p=0.0028)；与高剂量组相比，高剂量组癫痫发作频率减少的中位数百分比为39.6%(95% CI 35.0–48.7; p<0.0001)。
安慰剂组、低剂量组和高剂量组患者的3级或4级不良事件发生情况分别为13 (11%)、21 (18%)和31 (24%)名患者；严重不良事件发生情况分别为 3(3%)、16 (14%)和18 (14%)；不良事件导致停药的情况分别为2(2%)、6(5%)和4(3%)。
结果表明，对于伴结节性硬化症的难治性癫痫患者，与安慰剂相比，辅助依维莫司治疗，可显著降低癫痫发作频率，并且耐受性良好。
原始出处：
Jacqueline A French.et al.Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study.Lancet.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31419-2
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