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近日，麻省理工学院的化学家团队设计了一种候选药物，他们认为这可能会阻止冠状病毒进入人细胞的能力。3月19日预印本网站biorxiv上报告了其初步发现。他们已将该肽样品发送给了计划在人体细胞中进行测试的合作者。
这种潜在的药物是一种蛋白质的短蛋白质片段或肽，看上去像人类细胞表面的一种蛋白质。研究人员表明，他们的新肽可以结合冠状病毒蛋白一起进入人体细胞，无形中慢慢消灭它。
分子靶向
在中国的一个研究小组发表了冷冻电镜下冠状病毒刺突蛋白的的结构及其结合的人类细胞受体之后，麻省理工学院化学副教授布拉德·彭特洛特（Brad Pentelute）的实验室于3月初开始从事该项目。冠状病毒，包括导致当前COVID-19爆发的SARS-CoV-2，在其病毒包膜上突出了许多蛋白质尖峰。
对SARS-CoV-2的研究还表明，刺突蛋白的特定区域（称为受体结合域）与称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的受体结合。该受体存在于许多人类细胞的表面，包括肺中的细胞。ACE2受体也是导致2002-03年的SARS爆发的冠状病毒使用的切入点。
为了开发能阻止病毒进入的药物，Pentelute实验室的博士后张根为（Gengen Zhang）对ACE2受体和冠状病毒刺突蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算机模拟。这些模拟揭示了受体结合结构域附着于ACE2受体的位置——ACE2蛋白的一段延伸，形成了称为α螺旋的结构。
张根为说，“这种模拟可以使我们了解原子和生物分子如何相互作用，以及哪些部分对于这种相互作用至关重要。分子动力学帮助我们缩小了我们要专注于发展治疗方法的特定区域的范围。”
麻省理工学院的研究小组随后使用了Pentelute实验室先前开发的肽合成技术，以快速生成与ACE2受体的α螺旋序列相同的23个氨基酸的肽。他们的台式基于流动的肽合成机，可以在约37秒内形成氨基酸和蛋白质的组成部分之间的链接，并且用不到一个小时即可生成包含多达50个氨基酸的完整肽分子。
（A） 在200 纳秒的分子动力学模拟期间，SBP1的RMSD与SARS-CoV-2-RBD对接。
由于麻省理工学院这些年来建立的工具，研究人员现在才能建立这些平台。他们还合成了仅在α螺旋中发现的12个氨基酸的较短序列，然后使用麻省理工学院的生物物理仪器设施的设备测试了这两种肽，该设备可以测量两个分子结合在一起的强度。他们发现，较长的肽段与COVID-19刺突蛋白的受体结合域具有强结合力，而较短的肽段则可忽略不计。
新肽的多种变体
尽管自3月中旬以来，麻省理工学院一直在缩减校内研究，但Pentelute的实验室获得了特殊许可，允许一小部分研究人员继续从事该项目。他们现在正在开发该肽的约100种不同变体，以期提高其结合强度并使其在体内更稳定。
研究人员表示很有信心，能够确切地知道该分子在哪里相互作用，然后可以利用这些信息进一步指导改进，这样有望获得更高的亲和力和更大的能力来阻止病毒进入细胞。
同时，研究人员已经将其原始的23个氨基酸肽发送到西奈山伊坎医学院的研究实验室，用于在人细胞中以及可能在COVID-19感染的动物模型中进行测试。
尽管世界各地数十个研究小组正在使用各种方法来寻找COVID-19的新疗法，但Pentelute认为他的实验室是目前为此目的研发肽类药物的少数实验室之一。这种药物的一个优点是它们相对容易大量生产。它们还具有比小分子药物更大的表面积。
Pentelute说：“肽是较大的分子，因此它们可以真正紧紧抓住冠状病毒并抑制细胞进入，而如果使用的是小分子，则很难阻断病毒正在使用的整个区域。抗体还具有很大的表面积，因此它们也可能是有用的，只需花更长的时间来制造和发现。”
肽类药物的一个缺点是它们通常不能口服，因此必须静脉注射或皮下注射。这还需进一步修改，以便它们可以在血液中停留足够长的时间，这样才能更有效。Pentelute的实验室也在努力尝试。
研究人员表示，很难预测需要在患者身上进行测试的时间有多长，但其目标是要在几周内完成测试。如果结果更具挑战性，则可能要花几个月的时间。
原始出处：
G. Zhang et al. The first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein， bioRxiv (2020). DOI： 10.1101/2020.03.19.999318.
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