Nat Rev Cancer: 癌症中的免疫细胞代谢

通过检查点阻断和过继细胞疗法的成功，免疫疗法已成为一种确切的癌症治疗模式。细胞代谢已成为肿瘤细胞和免疫细胞生存能力和功能的关键性决定因素。为了维持巨大的合成代谢需求，肿瘤采用一种不同于未转化体细胞的特殊代谢。这种代谢导致肿瘤微环境通常是酸性的，缺氧和/或缺乏关键营养所需的免疫细胞。在这种情况下，肿瘤代谢本身是一个检查点，可限制免疫介导的肿瘤破坏。虽然代谢过程似乎是癌症和免疫细胞的基础，但代谢的异质性和可塑性可能有助于区分两者。近些年来，研究人员逐渐发现癌症细胞和免疫细胞之间的代谢程序，以及不同的免疫细胞之间的根本差异。了解这些差异可以揭示特定的代谢弱点，因此，治疗方法的新靶点旨在代谢重编程，以加强癌症免疫治疗。

来自美国约翰霍普金斯大学医学院肿瘤系Sidney Kimmel综合癌症研究中心的Jonathan D. Powell教授课题组在Nat Rev Cancer（IF： 53.03）杂志上发表题为“Metabolism of immune cells in cancer”的综述[1]。了解构成对癌症免疫反应的不同细胞的不同代谢需求，为选择性地调节免疫细胞功能提供了机会。这种微妙的评估癌症和免疫代谢可揭示代谢弱点和治疗窗口，以期对增强免疫治疗进行干预。

癌症免疫逃避的代谢

适应性免疫抑制的代谢。免疫抑制Treg细胞优先依赖于TCA循环功能和线粒体呼吸。虽然初步研究表明，Treg细胞对FAO的依赖没有考虑etomoxir的脱靶效应，但其他研究表明，尽管不是唯一的途径，FAO确实支持OXPHOS在Treg细胞中。与Teff细胞相比，Treg细胞在体外葡萄糖摄取降低，GLUT1表达水平降低。有趣的是，尽管糖酵解似乎在Treg细胞分化或长期表型中并没有发挥关键作用，但作者的实验室报道了一个高度活跃的Treg细胞亚群，称为效应Treg细胞，依赖糖酵解的上调来获得最佳功能。TME内独特的氨基酸代谢也可以对Treg细胞产生深远的影响。IDO1激活可在体外强烈促进Treg细胞分化，这似乎是继发于色氨酸缺乏和下游代谢物如kynurenine的产生。

线粒体氧化营养物质，包括葡萄糖，氨基酸和脂肪酸，通过三羧酸(TCA)循环和电子传递链(ETC)（是一种高效的方式），为静止，分化的细胞产生能量。然而，在增殖增加的时期，如免疫激活或恶性转化后，细胞上调葡萄糖代谢的替代途径，称为有氧糖酵解。虽然在产生ATP方面效率较低，有氧糖酵解允许更快速的葡萄糖代谢，有效处理多余的碳和再生NAD+，同时保持线粒体酶活性的合成代谢过程。糖酵解中间体通过其他基本途径，如磷酸戊糖途径、单碳途径和氨基己糖生物合成途径。这些通路支持对高增殖细胞至关重要的细胞过程，如脂肪酸和核酸的合成。在增殖增加的情况下，谷氨酰胺的代谢途径也上调。谷氨酰胺除了为TCA循环提供碳骨架，维持氨基酸、核酸和脂肪酸生物合成的中间体，还是用于氨基酸和核酸合成的氮的主要来源。这些细胞也上调广泛的氨基酸转运蛋白，并主要通过NADPH合成维持严格控制氧化还原平衡。肿瘤微环境(TME)中的许多细胞表达外泌酶，如吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)、精氨酸酶1 (ARG1)和CD73，它们会消耗营养素，并增加免疫抑制代谢产物，如kynurenine和腺苷。随着微血管系统的紊乱，这些代谢适应可以对TME的代谢构成产生深远的影响，导致重要营养素的消耗、缺氧、酸中毒和产生免疫毒性代谢物。

先天性免疫抑制的代谢。TAMs可采用高度免疫抑制的表型。对迄今已被确定为M2抗炎巨噬细胞亚群的代谢重编程进行检测是有用的，其特征在免疫抑制TAMs中非常明显。与Treg细胞一样，M2巨噬细胞上调FAO和线粒体呼吸。M2巨噬细胞以不同于炎症巨噬细胞的方式代谢氨基酸，表达高水平的精氨酸酶1 (ARG1)，它消耗精氨酸并生成多胺，多胺是伤口愈合的重要介质，但也具有高度的免疫抑制作用。

另一组肿瘤相关的免疫抑制先天细胞，MDSCs，似乎具有高度的代谢活性。与肿瘤相关的MDSCs相比，肿瘤外周的MDSCs中有氧糖酵解和OXPHOS均上调。

TME的代谢环境是癌症代谢重编程的反映。营养缺乏、缺氧和有毒代谢物是TME内对抗和影响T细胞代谢和功能的条件。TME状况对免疫细胞反应的后果可以根据越来越多的临床前、转化和临床研究的文献来预测。

开发差异代谢可塑性

尽管Teff细胞的激活、增殖和功能可以通过抑制许多代谢途径而减弱，但其他属性，如重新刺激后的长期生存能力或效应功能，可能会增强。虽然2-DG抑制糖酵解代谢抑制Teff细胞的生成，但它也使T细胞朝着长寿命、记忆样表型的方向发展。有趣的是，在T细胞的体外活化和扩增过程中阻断糖酵解，然后再输注给肿瘤治疗，不仅可以增加抗肿瘤T细胞的存活，还可以改善细胞因子的产生和细胞毒性。在CD8+ Teff细胞中，AKT抑制、谷氨酰胺阻断、缺氧、精氨酸补充和钾补充的反应也有类似的现象。它可能会对癌症和免疫反应产生不同的影响。例如，在葡萄糖限制的CD8+ Teff细胞中，乙酸代谢可以挽救T细胞的功能。

检查点阻断和免疫代谢

确定检查点治疗的代谢结局和反应的代谢决定因素是很有意义的。在一些研究中，检查点信号被证明可以调节代谢。例如，肿瘤细胞上PDL1的表达可以驱动Akt-mTOR的激活和糖酵解，增加葡萄糖的摄取，增加T细胞对葡萄糖的竞争。来自人胃癌组织的T细胞中CD155-TIGIT信号传导抑制了葡萄糖摄取、乳酸生成和糖酵解酶GLUT1和HK2的表达。相反，协同刺激途径GITR的激动作用与同型处理的对照T细胞相比，显着提高了T细胞的代谢活性和增殖能力。在小鼠模型中通过抑制谷氨酰胺代谢来靶向肿瘤代谢，从而抑制肿瘤生长，并使TME更适合抗肿瘤效应细胞。此外，通过新陈代谢重新编程T细胞，使它们更强健，更持久的记忆细胞可能会改善它们对检查点抑制剂的反应。最近的临床试验将抗叶酸培美曲塞与抗PDL1免疫检查点阻断相结合，已经证明了这一点。培美曲塞治疗除了具有直接的抗肿瘤作用外，还可增强抗肿瘤CD8+ T细胞的代谢适应度和效应功能，并可诱导癌细胞的免疫细胞死亡，引发免疫应答。

利用小分子、单克隆抗体和遗传编辑，代谢过程可以靶向使癌症失效和抑制免疫细胞代谢，或者相反地，参与和支持效应细胞代谢。抑制免疫人群的代谢过程和癌症细胞可以直接针对减少活性，以及失活消耗营养的代谢途径(如ARG1，IDO)，导致有毒代谢物(例如乳酸和CD73)或诱导代谢控制的效应细胞的数量(例如R-2-HG的突变IDH1子代)。代谢干预也可诱导效应亚群的有益改变，如延长寿命和抗原特异性免疫记忆。

结论和展望

虽然免疫代谢的大部分基础已经被癌症代谢的观察所告知，但很明显，在癌症和免疫代谢重编程之间有明显的区别。这些差异为靶向代谢提供了机会，作为一种手段，提高免疫治疗的效力。这种方法可以通过许多不同的策略来实现。包括靶向肿瘤代谢程序来抑制生长和改变TME，靶向抑制免疫细胞的代谢来抑制它们的功能，以及靶向效应细胞代谢来增强杀伤肿瘤作用。

未来的工作应该开始集中于TME内免疫细胞和癌细胞的代谢相互依赖性。除了营养消耗和代谢产物的产生可抑制免疫反应在一定的程度，癌细胞在TME中可参与与其他细胞之间的代谢串扰，其中的代谢程序可诱导和促进恶性进展。据报道，胰腺星状细胞可向癌细胞提供丙氨酸，从而促进癌细胞增殖，以及骨髓基质细胞已被报道提供半胱氨酸促进慢性淋巴细胞白血病细胞的生存。在另一份报告中，来自癌细胞谷氨酰胺代谢的氨通过TME扩散并触发癌症相关成纤维细胞的自噬，而成纤维细胞反过来提供蛋白质分解产物，如谷氨酰胺本身，以进一步促进癌细胞代谢。重要的是要了解免疫逃避性癌症是否和通过什么机制可能与免疫细胞的代谢机制有关，并受益于它们显着的代谢灵活性。

原始出处：

Robert D Leone, Jonathan D Powell.Metabolism of immune cells in cancer.Nat Rev Cancer. 2020 Jul 6. doi: 10.1038/s41568-020-0273-y.