张会来教授：T细胞耗竭及靶向T细胞免疫治疗展望

T细胞耗竭是慢性病毒感染和肿瘤状态下T细胞发生的一种功能障碍状态。耗竭T细胞效应功能低下，持续高表达免疫抑制性受体。逆转T细胞耗竭已经延伸出一种新的治疗手段即免疫检查点疗法，这种治疗方法通过靶向高表达于耗竭T细胞上的免疫抑制性受体如PD-1等。尽管这些新型肿瘤治疗手段已经在临床治疗研究中获得了较为理想的效果，但仍只有少部分患者能从中获得持续获益。因此，为了进一步提高肿瘤免疫检查点疗法的疗效，我们需要更多地了解耗竭T细胞的分化过程以及这些耗竭T细胞表面表达的负性免疫调控分子的作用。

来自国际著名病毒免疫学家、美国科学院院士、美国埃默里大学疫苗中心主任Rafi Ahmed教授作了题为“T-Cell Memory and Exhaustion”的精彩报道。报道过程，Rafi Ahmed教授介绍了T细胞对急/慢性病毒感染和肿瘤应激反应的分化过程，即初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞的整个发育分化过程，以及在病毒和肿瘤持续刺激下抗原特异性T细胞功能的耗竭。他们在记忆CD8+T细胞分化研究中发现，PD-1/PD-L1免疫检查点是导致T细胞功能丧失的主要因素，通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，可以逆转T细胞功能耗竭的状态，可用于HIV、HCV、HBV等持续性病毒感染和肿瘤的治疗。Rafi Ahmed教授也提到，阻断PD-1/PD-L1可以使部分患者获益，但并不能“唤醒”所有患者的T细胞，即便PD-1/PD-L1这个刹车被“破坏”了，肿瘤特异性T细胞依然需要其它“燃料”来扩大它们的队伍、修复有效的免疫反应，这一“燃料”就是CD28共刺激分子。Rafi Ahmed教授课题组通过小鼠实验发现，用抗体阻断CD28或敲除CD28基因会阻止抗PD-1药物引起的T细胞增殖。进一步分析经PD-1抗体药物治疗的肺癌患者样本，结果发现，PD-1抗体药物有效的患者治疗后增殖的CD8+T细胞表达了CD28，而大部分患者CD8+T细胞没有表达CD28，CD28的缺失可能是导致大部分肺癌患者PD-1抗体药物治疗失败的重要因素。这一研究表明，除了阻断PD-1/PD-L1，这些T细胞增殖和分化为“癌细胞杀手”也需要来自CD28的共刺激信号，T细胞上CD28的存在可能是预测靶向PD-1药物是否有效的生物标志物。此外对CD28的需求表明，部分患者可能缺失这种刺激分子，这将帮助指导联合疗法的设计。

同时Rafi Ahmed教授还介绍了T细胞分化过程即初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞的甲基化状态，提示通过调节细胞甲基化可以使效应T细胞去分化为记忆T细胞。最后，Rafi Ahmed教授还报道了使用PD-1抗体药物治疗后，哪些T细胞类型被最终“复活”，他们鉴定出了PD-1抗体药物治疗后“重新苏醒”的T细胞子集之间分子特征差异。研究发现，耗竭T细胞可以被分为两组：一组在感染的小鼠接受PD-1抗体治疗后能够爆发式增殖；另一组则缺乏这种增殖能力。实际上，“增殖组”的T细胞在使用PD-1抗体治疗前，就在以缓慢速度分裂，这类细胞只存在于淋巴器官（淋巴结和脾脏）的T细胞区域，并没有在全身循环。阻断PD-1后，这类细胞继续分裂，并分化为效应器样细胞，迁移到感染组织。研究还发现，TCF1基因对PD-1响应T细胞（PD-1 responsive T cells）的产生和维护非常重要，PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞相似的分子特征；而不响应PD-1的T细胞更多的是终末分化。

该报道使我们了解到PD-1抗体药物治疗后，扩增T细胞上的标志物以及被“复活”T细胞类型，这将有利于联合疗法的合理设计。

来源： ioncology

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